Antwort auf Beitrag Nr.:
42.738.027 von borsalin am 12.02.12
08:35:17hier die Google übersetzung von Borsalin´s
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Die molekularen Eigenschaften von Camptothecin (CPT) sind durch den
pH-abhängiges Gleichgewicht zwischen dem Lacton und der
Carboxylatform bestimmt. Die Lacton ist kaum löslich in Wasser und
es ist nur bei niedrigen pH-Wert stabil. Bei physiologischen
pH-Wert und höher, überwiegt das Carboxylat. In EndoTAG ® -2, wird
CPT in der Lipid-gebundenen Form, eine neue Art von CPT Medikament
mit günstigen molekularen und pharmakologischen Eigenschaften
verwendet. Abkürzungen: CPT, Camptothecin, CL, kationische
Lipid.
Form und auf der Suche nach Mitteln zur Verabreichung der
Verbindung in dieser Form ohne Schwierigkeiten (65). In einer
großen Anzahl von Studien, haben chemische Modifikation des
verabreichten Arzneimittels und Prodrug-Ansätze verfolgt worden, um
CPT Lactone in einer injizierbaren Form zu erhalten. Dies hat für
die beiden Komponenten, die auf dem Markt sind realisiert worden,
sowohl CPT-Derivate Topotecan (Hycamtin1, Glaxo Smith Kline) und
Irinotecan (mitentwickelt und lanciert von Yakult, Japan, und
Rhone-Poulenc Rorer, jetzt Sanofi_Aventis, Frankreich und
Pharmacia, jetzt Pfizer, USA). Außerdem haben Liposomen zur
Stabilisierung CPT und Derivate davon in der Lactonform, entweder
durch Einkapselung in saurer Umgebung oder durch Einbetten des
Arzneimittels in Lipid-Doppelschichten aus bestimmten
Phospholipiden.
Für die Entwicklung von EndoTAG1-2 wurde eine Strategie verfolgt,
dass es entgegen der Entwicklung in den letzten 30 Jahren, weil es
über die Verwendung des Carboxylat-Form und nicht auf das Lacton
Form eines CPT Medikament stützt. Anstatt zu versuchen, das
Gleichgewicht zwischen dem Lacton und der Carboxylatgruppe, wie in
den Ansätzen für CPT Arzneimittelentwicklung so weit (Abb. 8, linke
Seite), einen dritten, neuen CPT-Einheit gebildet ist steuern. Das
CPT-Carboxylat bindet durch nichtkovalente Wechselwirkungen zu
einem CL (Abb. 8, rechts) und damit eines neuen Komplexes mit
veränderten Eigenschaften erhalten. Im Gegensatz zu der
CPT-carboxylat, das wasserlöslich ist, und der CPT-lacton, die
hydrophob ist, weist der Lipid-komplexierten CPT amphiphilen
Eigenschaften und eine hohe Verteilungskoeffizienten in der
Membran. Mit dieser neuen Verbindung, eine zentrale Herausforderung
in der Medikamentenentwicklung CPT-, die widersprüchlichen
Anforderungen von Transport zum Zielgewebe und Permeation durch die
Zellmembran-gelöst worden zu erfüllen. Ein Grund für die geringe
Wirksamkeit und das Auftreten von Nebenreaktionen mit
CPT im wasserlösliche (injizierbare) Carboxylatform kann sein,
dass, als negativ geladenes Molekül, das eine sehr geringe
Durchlässigkeit über den (negativ geladene) Zielzelle Membran hat.
CPT in ihrer Lactonform neutral ist und daher die Energiebarriere
für die Permeation viel geringer ist. Aufgrund seiner schlechten
Löslichkeit in Wasser, wird Transport in die Target-Membran
behindert. Interessanterweise waren die Nebenwirkungen von
CPT-carboxylat insbesondere in Organen mit niedrigem pH-Wert
beobachtet. Bildung des Lactons und nachfolgende erleichtert die
Aufnahme von CPT in diesen Organen aufgetreten sein könnten.
Mit CL-komplexierten CPT Liposomen können mit hohen
Wirkstoffkonzentrationen Last erzeugt wird, während der
Herstellungsprozess sehr erleichtert werden kann. Auf der Grundlage
dieser molekularen Zusammenhänge, wurde eine spezielle
Bauunterlagen für EndoTAG ® -2 entwickelt. Lipid-Zusammensetzung,
das Verfahren der Herstellung von Liposomen, und der Weg, um lange
Haltbarkeit zu erzielen sind verabschiedet worden.
Starke Antitumor-Aktivität konnte für EndoTAG ® -2 nachgewiesen
werden. In mehreren Tiermodellen, verursacht intravenöser
Verabreichung von EndoTAG ® -2 bemerkenswerte Hemmung des
Tumorwachstums oder sogar vollständige Rückbildung des Tumors. Im
Gegensatz zur Behandlung mit dem Medikament frei CPT hatte EndoTAG
® -2 starke und rasche Auswirkungen auf das Gefäßsystem des Tumors,
was Tumor Endothelzellapoptose auch nach einmaliger Behandlung (66)
und starke Reduktion der Tumor Gefäßdichte (67).