Fenster schließen  |  Fenster drucken

Prednisolon = Natürliches Hormom der Nebennierenrinde
Steroid- Hormon wird hauptsächlich im Rahmen der Allergie-Behandlung und für die Behandlung des rheumatischen Formenkreises angewandt.

| Der Arzneistoff | Aktuelle Beiträge
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Rubrik: Der Arzneistoff
Zitierweise dieses Beitrags: Hinz, B., H. Schröder: Prednisolon
Dtsch. med. Wschr. 123 (1998), 943-944.

Prednisolon
Wirkmechanismus
Wirkungen
Pharmakokinetik
Indikationen
Unerwünschte Wirkungen
Dosierung
Autoren
Das synthetische Glucocorticoid Prednisolon verfügt – im Vergleich zu dem in der Nebennierenrinde gebildeten Cortisol (International Non-proprietary Name: Hydrocortison) – über eine zusätzliche Doppelbindung im Ring A des Pregnan-Grundgerüstes (Abb. 1). Prednisolon besitzt eine etwa 4fach stärkere glucocorticoide Wirkung sowie eine 20 – 40 % geringere mineralocorticoide Wirkung als seine natürliche Leitsubstanz.


Abb. 1 Strukturformeln von Cortisol und Prednisolon.

Wirkmechanismus

Nach passiver Diffusion durch die Zellmembran bindet Prednisolon an einen zytosolischen Glucocorticoid-Rezeptor (Abb. 2). Eine dadurch ausgelöste Konformationsänderung des Rezeptors hat die Loslösung eines rezeptorassoziierten Hitzeschockproteins (HSP 90) zur Folge. Der auf diese Weise aktivierte Steroid-Rezeptor-Komplex transloziert in den Zellkern und bindet dort an spezifische DNA-Strukturen (»glucocorticoid responsive elements«; »GRE`s«) in der Promotor-Region Steroid-sensitiver Gene. Die infolge einer hormonspezifischen Induktion der Genexpression entstehenden mRNA-Moleküle werden in die entsprechenden Glucocorticoid-induzierbaren Proteine translatiert (zum Beispiel Lipocortin 1). Auf der anderen Seite wird bei Bindung des Glucocorticoid-Rezeptor-Komplexes an sogenannte »negative GRE`s« die Expression bestimmter Gene supprimiert (zum Beispiel Hemmung der Proopiomelanocortin-Genexpression im Hypophysenvorderlappen). Als Ursache dieses Effektes wird eine sterische Behinderung der Bindung positiv wirkender Transkriptionsfaktoren diskutiert.


Abb. 2 Wirkung von Glucocorticoiden auf die Genexpression (GRE = »glucocorticoid responsive element«; nGRE = »negative glucocorticoid responsive element«; HSP-90 = Hitzeschock-protein 90; I-kappa-B-alpha = Inhibitorprotein der I-kappa-B-Familie; NF-kappa-B = »nuclear factor kappa-B«).

Vielen antiphlogistischen und immunosuppressiven Glucocorticoid-Effekten liegt eine Hemmung der Zytokin-aktivierbaren Transkriptionsfaktoren »Activator Protein 1« (AP-1) und »Nuclear Factor kappa-B« (NF-kappa-B) zugrunde, die mit Glucocorticoid-Rezeptor-Komplexen eine direkte Protein-Protein-Wechselwirkung im Nukleus eingehen können. Eine Aktivierung von AP-1 hat die Transkription proinflammatorischer Metalloproteasen (Kollagenose, Stromelysin) zur Folge. Bindungsstellen für NF-kappa-B sind unter anderem in der Promotorregion von Interleukin (IL)-Genen (IL-2, IL-6, IL-8) nachgewiesen worden. NF-kappa-B ist im Zytosol an ein Repressorprotein der I-kappa-B-Familie gebunden, das bei Stimulation der Zelle durch Zytokine phosphoryliert und proteolytisch abgebaut wird. Das freie NF-kappa-B-Molekül transloziert in den Zellkern und aktiviert dort die Transkription proinflammatorischer Gene. Neben der bereits erwähnten direkten Inaktivierung von NF-kappa-B induzieren Glucocorticoid-Rezeptor-Komplexe die Transkription des I-kappa-B-alpha-Gens und hemmen somit über die erhöhte Synthese dieses Inhibitorproteins die NF-kappa-B-Translokation.

Als Zusatzeffekte von Glucocorticoiden sind nicht-genomische, Glucocorticoid-Rezeptor-unabhängige Wirkungen beschrieben worden, die auf Zellmembran-Ebene (Membranstabilisierung, Schutz vor posttraumatischer Membranlipidperoxidation) oder auf Ebene des zellulären Energiestoffwechsels (Hemmung der RNA/DNA-Synthese in aktivierten Lymphozyten) manifest werden. Membranstabilisierende Wirkungen werden nach Gabe von Glucocorticoid-Höchstdosen zur Therapie von Schockformen sowie im Rahmen der hochdosierten intravenösen Stoßtherapie (»pulse therapy«) diskutiert.

Wirkungen

Die antiproliferative Wirkungskomponente von Prednisolon ist auf eine Hemmung der Fibroblastenbildung und Kollagen-Synthese zurückzuführen. Immunosuppressive und antiphlogistische Effekte sind im besonderen Maße auf die Hemmung der Zytokin-Synthese (zum Beispiel Interferon gamma, Granulozyten/Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF], IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, Tumor-Nekrose-Faktor alpha [TNFalpha]) und konsekutiv auf die Beeinflussung der Funktionen in das Entzündungsgeschehen involvierter Zellen (zum Beispiel Hemmung der T-Lymphozyten-Aktivierung infolge Suppression der IL-2- und IL-2-Rezeptor-Synthese) zurückzuführen. Antiphlogistische und antipyretische Effekte werden ebenso dem Glucocorticoid-induzierbaren Protein Lipocortin 1 zugeschrieben. Lipocortin 1 ruft über unspezifische Phospholipid-Bindung eine Hemmung der hydrolytischen Arachidonsäure-Freisetzung durch die Phospholipase A2 hervor. Studien der 90er Jahre belegen eine inhibitorische Wirkung von Glucocorticoiden auf die Genexpression von Enzymen, die die Bildung inflammatorischer Prostaglandine (zytosolische und sekretorische Phospholipase A2, Zyklooxygenase 2) und von Stickstoffmonoxid (NO)-Radikalen (induzierbare NO-Synthase) in entzündungsrelevanten Zellen katalysieren. Bei Asthma bronchiale eingesetzte Glucocorticoide führen zu einer erhöhten Expression von ß2-Rezeptoren und gewährleisten so – im Sinne eines »permissiven« Effektes – die Wirkung von ß2-Sympathomimetika, unter deren Einfluß die Anzahl von ß2-Rezeptoren »downreguliert« wird.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Prednisolon beträgt 85 bis nahezu 100 %. Maximale Plasmaspiegel des Steroids werden etwa 1 – 2 h nach oraler Applikation erreicht. Das zur intravenösen Applikation verwandte Prodrug Prednisolon-21-Hydrogensuccinat wird dosisabhängig in etwa 15 – 20 min in das pharmakodynamisch aktive Prednisolon gespalten. Während die Plasma-Halbwertszeit von Prednisolon etwa 2 – 4 h beträgt, liegt die biologische Halbwertszeit bei 12 – 36 h. Prednisolon bindet im Plasma mit einer dem Cortisol vergleichbaren Affinität an Transcortin und wird mit niedrigerer Affinität an Albumin gebunden. Die Elimination von Prednisolon erfolgt renal in glucuronidierter und sulfatierter Form.

Indikationen

Substitutionstherapie

Primäre Nebennierenrinden-Insuffizienz (Morbus Addison), sekundäre Nebennierenrinden-Insuffizienz (Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz, Sheehan-Syndrom).

Pharmakodynamische Therapie

Krankheiten des rheumatischen Formenkreises einschließlich Kollagenosen, allergische Reaktionen, entzündliche Darmerkrankungen, minimal proliferierende Glomerulonephritis, entzündliche/ödematöse Begleitreaktionen bei Hirnerkrankungen (zum Beispiel Hirntumoren), septischer Schock, Lungenödem, akute Bluterkrankungen, Transplantat-Abstoßungsreaktionen, maligne Tumoren, entzündliche Erkrankungen des Auges, Hauterkrankungen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Applikation von Prednisolon führt dosis- und zeitabhängig zu einer Suppression der hypothalamischen Corticotropin-Releasing-Faktor (CRF) und der adenohypophysären Corticotropin(ACTH)-Freisetzung und konsekutiv zu einer reversiblen Nebennierenrinden-Atrophie. Aus diesem Grunde wird nach langfristiger Prednisolon-Therapie die Dosierung »ausschleichend« reduziert, um ein Glucocorticoid-Entzugssyndrom (Symptome: Antriebslosigkeit, Depressivität, Übelkeit, Erbrechen, Muskelschwäche) zu vermeiden.

Eine langfristige systemische Prednisolon-Therapie kann die Symptome des iatrogenen Cushing-Syndroms hervorrufen und zur Verschlechterung einer diabetogenen Stoffwechsellage bzw. »Steroid-Diabetes« führen. Zu weiteren unerwünschten Effekten zählen Veränderungen im Bereich der Muskulatur (Myopathie), des Skeletts (Osteoporose, Wachstumsstörung) und der Haut (Atrophie), mineralocorticoide Restwirkungen (Ödeme, Verstärkung einer bereits bestehenden Hypertonie, Hypokaliämie), erhöhte Infektanfälligkeit und Störungen der Wundheilung. Weitere mögliche Komplikationen stellen Ulcera duodeni oder ventriculi, psychische Störungen, Katarakte sowie Thromboseneigung dar.

Dosierung

Die Dosierung erfolgt in Abhängigkeit von der jeweiligen Indikation und wird individuell festgelegt. Die sogenannte Cushing-Schwellendosis für Prednisolon liegt für Frauen bei 5 bis 6 mg, für Männer bei 6,5 bis 9 mg, für Jugendliche, Kinder und Frauen nach der Menopause deutlich niedriger. Falls Prednisolon zur Substitutionstherapie (in Kombination mit einem Mineralocorticoid) angewandt wird, beträgt seine Dosis 5 bis 7,5 mg/d. Kurzfristig werden Prednisolon-Höchstdosen (2 – 3 g intravenös) bei schweren Schockzuständen eingesetzt. Bei der unter anderem zum Abfangen akuter Schübe eines systemischen Lupus erythematodes angewandten »pulse therapy« werden kurzzeitig hohe Prednisolon-Dosen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (jeweils 0,5 – 1 g intravenös) appliziert. Diese Therapie wird monatlich wiederholt (in der Regel 1– 3 [-6] Stöße). Im Rahmen einer längerfristigen Behandlung sind hohe Prednisolon-Dosen (80 – 250 mg/d) als initiale Tagesdosen bei akuten und schweren Krankheitsbildern (z. B. Status asthmaticus, Arteriitis capitis, schwere Colitis ulcerosa) indiziert. Mittlere Dosen (30 – 40 mg/d) werden bei subakuten entzündlichen Krankheiten (z. B. Asthma bronchiale, Sarkoidose) appliziert und entsprechend dem Krankheitsverlauf auf eine morgendliche Erhaltungsdosis reduziert. Niedrige Initialdosen (15 – 20 mg/d) werden zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen (zum Beispiel chronische Polyarthritis, Lungenfibrose) eingesetzt. Die jeweiligen Initialdosen sollten stufenweise auf eine Erhaltungsdosis reduziert werden. Die Erhaltungsdosis (niedrigste für die klinische Wirksamkeit noch ausreichende Dosis) sollte zur Verminderung einer Suppression der adrenalen Achse möglichst nicht über 7,5 mg/d liegen. Positive Effekte bei vermindertem Nebenwirkungsrisiko sind auch nach Gabe sehr niedriger Prednisolon-Dosen (2,5 – 10 mg/d) im Rahmen der Low-dose-Therapie chronisch entzündlicher Erkrankungen beschrieben worden.

Dr. rer. nat. Burkhard Hinz
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Universitätsstr. 22
91054 Erlangen

Prof. Dr. rer. nat. Henning Schröder
Institut für Pharmakologie und Toxikologie für Naturwissenschaftler
Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Wolfgang-Langenbeck-Str. 4
06099 Halle (Saale)





--------------------------------------------------------------------------------
Letzte Änderung am 30.7.1998
© Georg Thieme Verlag Stuttgart New York. Alle Rechte vorbehalten.
Verantwortlich für die DMW-Seiten: Redaktion DMW
 
aus der Diskussion: Wer kann mir helfen?(z.B.ein Arzt)
Autor (Datum des Eintrages): lesa  (21.01.01 23:37:47)
Beitrag: 7 von 17 (ID:2742422)
Alle Angaben ohne Gewähr © wallstreet:online