CytomX - ein bahnbrechender Ansatz in der Tumortherapie (Seite 104)

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.723.404 von Ville7 am 12.09.17 15:02:51

Über die genauen Gründe der Ausweitung kann man natürlich nur spekulieren.

Ich hatte übrigens geschrieben "Wenn man sich entschieden hat, bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg die zusätzlichen sechs A2-Patienten zu rekrutieren/untersuchen, so könnte dies dafür sprechen, dass bereits in diesem unteren Dosisbereich eine therapeutische Wirkung zu sehen ist..

Diese Vermutung halte ich unverändert für richtig. Wenn kein therapeutischer Effekt zu beobachten wäre, hätte man wohl erst bei höheren Dosierungen angefangen, diesen erheblich Zusatzaufwand zu betreiben.

[Ville7]

Ich kopier mir mal die im Poster definierten Untersuchungen des Translational Programs raus. Vielleicht hat jemand Lust zu erläutern, was damit ganz genau ermittelt werden wird und welche Aussagen man ableiten möchte... ansonsten werde ich das bei Gelegenheit mal er-googlen.

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.723.383 von Joschka Schröder am 12.09.17 15:01:06

Zitat von Joschka Schröder: Ville, unsere Beiträge haben sich offensichtlich überschnitten.

Die Probodies sind vollständig human. Details zur Herstellungsmethode müßte man in den Patentschriften nachlesen können. Vielleicht schau ich mal in den nächsten Tagen mal nach.

Soweit ich weiß, findet man gewöhnlich im normalen (meist recht weiten) Dosisbereich keine Korrelation zwischen therapeutischer Dosis und Häufigkeit/Schwere einer Antikörperbildung (gegen den therapeutischen Antikörper).

Wäre interessant. Danke schon mal vorab.

Gibt es eigentlich AK-Medikamente, die durch Dosierung ähnlich hohe AK-Mengen im Körper ansammeln wie bei den probody-AKs zu erwarten ist? Ich vermute hier gibt es einfach keine Vergleiche, die Mengen der probody AKs werden zigfach höher sein....

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.717.926 von Joschka Schröder am 11.09.17 21:30:41

Zitat von Joschka Schröder: Wenn man sich entschieden hat, bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg die zusätzlichen sechs A2-Patienten zu rekrutieren/untersuchen, so könnte dies dafür sprechen, dass bereits in diesem unteren Dosisbereich eine therapeutische Wirkung zu sehen ist. Das wäre sehr positiv!

Ich habe nochmal die Poster von ASCO und ESMO abgeglichen. Der Part A2 wurde wohl nach ASCO ergänzt. Denkbar für die Ergänzung sind positive (siehe deine Erklärung) als auch andere Aspekte als Grund. Ein anderer Aspekt könnte z.B. sein, dass die Daten der ersten Patienten zu widersprüchlich sind und man daher mehr Daten zu den einzelnen Dosierungen benötigt. Wie pharmakogenetische und pharmakodynamische Aspekte oder auch dieses Immunogenitätsthema.

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.723.251 von Ville7 am 12.09.17 14:47:03

Ville, unsere Beiträge haben sich offensichtlich überschnitten.

Die Probodies sind vollständig human. Details zur Herstellungsmethode müßte man in den Patentschriften nachlesen können. Vielleicht schau ich mal in den nächsten Tagen mal nach.

Soweit ich weiß, findet man gewöhnlich im normalen (meist recht weiten) Dosisbereich keine Korrelation zwischen therapeutischer Dosis und Häufigkeit/Schwere einer Antikörperbildung (gegen den therapeutischen Antikörper).

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.722.633 von StefanR am 12.09.17 13:36:44

Zustimmung! Vielleicht sollte man noch ergänzend hinzufügen, dass es gelegentlich auch voll humane therapeutische Antikörper gibt, gegen die Patienten gehäuft Antikörper bilden. Ein gutes Beispiel dafür ist Humira. Antikörperbildung wiederum muss nicht zwangsläufig bedeuten, dass auch die Wirkung des therapeutischen Mabs beeinträchtigt wird. Zum Probody: Solange die Maske auf dem Probody sitzt, dürfte eine Antikörperbildung gegen die FAB-Bindungsstellen des Probodys nicht möglich sein.

Die Ausweitung der Studie ist mir auch aufgefallen. Ich führe dies auf den A2-Therapiearm zurück, über den in dieser Form erstmals in der aktuellen Präsentation berichtet worden ist.

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.722.633 von StefanR am 12.09.17 13:36:44

Hallo Stefan,

diese Zusammenhänge sind mir bekannt. Du hast das toll zusammengefasst und dargestellt.

Nach weiteren Überlegungen stelle ich mir die Frage, ob wir überhaupt mit Sicherheit wissen, ob CX072 ein (voll)humaner AK ist. Woher hat CTMX seine AKs? Aus einer phage library oder von transgenen Mäusen? Entweder habe ich das bereits wieder vergessen oder es wurde nie thematisiert.

Unter meiner Annahme, dass CX072 vollhuman ist (denn ich ging davon aus, dass in 2017 kaum einer mehr mit AKs in die Klinik geht, die nicht-humane Anteile besitzen), bestand die konkrete Frage, ob die >10+ fache Serumkonzentration auch bei vollhumanen AKs zu einer erhöhten Immunogenicity führt. Ich könnte mir vorstellen, dass das Immunsystem auch so arbeitet, dass es "viel" von "wenig" unterscheiden kann und "viel" für es eine Gefahr darstellt.

Bezüglich der Studie und den 25 mehr Teilnehmern könnte das der Part A2 Teil von 4*6 = 24 Patienten sein; dieser Part A2 war meines Wissens nach auf der Studienpräsentation zu ASCO noch nicht mir dabei. Wurde wohl nachträglich ergänzt.

[StefanR]

Hallo Ville,

wenn ich in Ergänzung zu Joschka das Thema Autoantikörper mal kurz skizzieren darf:

Die gegen den therapeutischen Antikörper (z.B. Remsima/Remicade/Infliximab) sich bildenden Antikörper, die ein Antikörperkonjugat im Blutkreislauf bilden, und die Wirkung des Arzneimittels reduzieren und im schlimmsten Fall neutralisieren können, sind vor allem ein Problem bei aus Mauszell-Zellkulturen (SP20) entwickelten Antikörpern.
Hier sind erhebliche murine Komponenten vorhanden, unter anderem murine Sialinsäuren, die unterschiedlich sind zu z.B. vollkommen humanisierten Antikörpern, wie Tecentriq/Atezolizumab und CX072.

Insofern dürfte das Autoimmun- Risiko, welches bei obigem Bild für Infliximab bei 37% liegt, erheblich geringer sein.

Du hast mal erwähnt, daß CX072 dem Atezolizumab nachempfunden sei (Tel.Konferenz Quelle)
Das kann gut sein, in der Präsentation und Posterbeschreibung des CX072 (vor ESMO-Präsentation), wurde die Bindungsfähigkeit des cx072 gegen einen anderen, nicht namentlich erwähnten PD-L1-Inhibitor präklinisch verglichen. Hierbei müßte es sich eigentlich um Atezolizumab gehandelt haben.
Interessant auch, daß der Klinische-Zentren-Arzt, Alex Spira, welcher den ersten cx072-Patienten behandelt hatte, auch in die klinische Prüfung des Atezolizumabs eingebunden war.

Generell ist mir aufgefallen, das bei der Erstplanung der Proclaim-Studie 150 Patienten vorgesehen waren, und in der ESMO-Präsentation von 175 Patienten die Rede ist.

LG

Stefan

[Ville7]

Joschka, ne Frage: Die Konzentrationen des CX072 im Blut wird ja wegen der langen Halbwertszeit extrem höher sein als bei einem klassischen PDL1 AK. Ist hier nicht die Gefahr dann auch extrem höher dass der Körper anti- CX072 Antikörper bildet, die das CX072 neutralisieren? Könnte das zu einem potentiellen Problem des Ansatzes werden?

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.717.926 von Joschka Schröder am 11.09.17 21:30:41

Zitat von Joschka Schröder: Wenn man sich entschieden hat, bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg die zusätzlichen sechs A2-Patienten zu rekrutieren/untersuchen, so könnte dies dafür sprechen, dass bereits in diesem unteren Dosisbereich eine therapeutische Wirkung zu sehen ist. Das wäre sehr positiv!

Willst du damit suggerieren dass sie auf Basis von Erkenntnissen aus der Studie das Protokoll erweitert haben? Oder meinst du sie waren sich vor Studienstart schon sicher hier Effekte beobachten zu können und es war schon zur initialen Studien Konzeption so geplant?