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Antikörper-Optimierung durch Xencor



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Wie gestern Abend gemeldet wurde, hat die Morphosys AG von der FDA für den anti-CD19-Antikörper MOR208 den Status "Therapiedurchbruch" in der Blutkrebsindikation des rezidivierenden oder refraktären DLBCL erhalten. Der Morphosys-Kurs hat daraufhin einen kräftigen Satz um 8 % nach oben gemacht.

Bei MOR208 handelt es sich allerdings nicht um eine Eigenentwicklung der Morphosys AG, MOR208 wurde vielmehr von Xencor entwickelt und später von Morphosys einlizensiert. Im Gegenzug wird Xencor von Morphosys im Fall einer Zulassung eine Meilensteinzahlung in Höhe von 187 Mio. USD (zzgl. 50 Mio. USD bei Erreichen bestimmter Umsatzziele) und später Tantiemen im hohen einstelligen bis niedrigen zweistelligen Prozentbereich (bezogen auf die Nettoumsätze) erhalten.

Die jüngsten Ereignisse sind Anlass, diesen Thread zu eröffnen, da offensichtlich Interesse an Informationen zu Xencor besteht.

Kurz vorab: Xencor hat sich darauf spezialisiert, das Fc-Fragment therapeutischer Antikörper (z.B. durch Austausch bestimmter Aminosäuren) so zu verändern, dass spezielle Eigenschaften optimiert werden (z.B. verstärkte Zytotoxizität oder verlängerte Halbwertszeit). Etwas detaillierter sind die verschiedenen Techniken auf der Unternehmenshomepage beschrieben, ausführliche Angaben finden sich wie üblich in den einschlägigen Patenten.

Nachdem ich mir heute einzelne Präparate der Pipeline etwas näher angesehen und aus Patent- und Studiendatenbanken die jeweiligen Einzelheiten (z.B. Targets) extrahiert habe (Xencor selbst gibt zu einigen Präparaten keine näheren Informationen preis), starte ich jetzt formlos die Besprechung einzelner Präparate und beginne dabei am besten mit den am weitesten fortgeschrittenen Entwicklungsprojekten.

Weit fortgeschritten und interessant scheint ALXN12, ein Anti-C5-Antikörper, dessen Halbwertszeit durch Optimierung des Fc-Segment deutlich verlängert worden ist. ALXN12 wurde für Alexion entwickelt und befindet sich in mehreren P3-Studien. ALXN12 soll nach Zulassung eculizumab ablösen, dessen Patentzeit 2020/21 ablaufen wird. Infolge der verlängerten HWZ muss ALXN12 nur alle 8 Wochen gegeben werden, während eculizumab alle 2 Wochen appliziert werden muss. eculizumab (Soliris) ist eines der teuersten Medikamente der Welt und generiert jährliche Milliardenumsätze in den Nischenindikationen "atypisches urämische Syndrom" und "paroxysmale nächtliche Hämaturie". Falls die P3-Phasen für ALXN12 erfolgreich verlaufen und es zur Zulassung kommen sollte, wird Xencor Tantiemen im niedrigen einstelligen Prozentbereich erhalten. Bei einem geschätzten Umsatz von ca. 4 Mrd. USD und einer Royalties-Rate von 2,5 % wären das 100 Mio. USD pro Jahr.

Ich mach jetzt erst einmal eine Pause, Fortsetzung folgt mit talacotuzumab, wenn ich wieder eine Zeitlücke habe.

Kritische Anregungen und Diskussionsbeiträge sind wie immer willkommen.
Antwort auf Beitrag Nr.: 56.018.484 von Joschka Schröder am 24.10.17 21:42:12Die Studie mit Talacotuzumab wurde doch von Janssen beendet das drückte den Kurs auch die letzten Tage.

http://www.marketwatch.com/story/johnson-johnson-discards-tw…
Antwort auf Beitrag Nr.: 56.019.012 von schnappi am 24.10.17 22:59:37Das ist richtig, der aktuelle Status ist "discontinued", über das weitere Vorgehen ist noch nicht entschieden. Im letzten Conference Call (J&J) hieß es dazu "Regarding talacotuzumab, based on a recommendation from the independent data monitoring committee we have discontinued treatment with talacotuzumab in AML 2002 as the phase 3 results did not demonstrate a positive benefit risk ratio. We continued to assess the data to determine next steps in the clinical development program“.

Ich hatte vor, mit talacotuzumab fortzufahren, weil ich die Xencor-Pipeline der Einfachheit und Übersicht halber von oben nach unten durchgehen wollte. Um die Pipeline einigermaßen bewerten zu können, interessieren auch Hintergründe zu den jeweiligen Entwicklungspräparaten. Man möchte ja wissen, ob ein Problem ggf. Target-bezogen war, ob die Optimierungstechnik versagt hat oder ob es andere Gründe gab. In diesem Kontext ist es wichtig, Vergleichspräparate anderer Biotechs zu betrachten, die dasselbe Target adressieren. Ich weiß aber noch nicht, wie ausführlich ich das hier machen werde. Auch wenn ich den Text meiner Beiträge regelmäßig im Schnellverfahren tippe und nicht mehr gegenlese (deshalb bestimmt viele grammatikalische Fehler, sorry!), kostet es doch immer wieder Zeit, die Informationen aus den eigenen Excel-Dateien zu extrahieren. Und an Zeit mangelt es mir leider.
Antwort auf Beitrag Nr.: 56.018.484 von Joschka Schröder am 24.10.17 21:42:12Kurze Anmerkung zu ALXN1210:

Alexion hat heute bekanntgegeben, dass Soliris (eculizumab) net product sales in Höhe von $756 million in Q3/2017 erwirtschaftet. Tendenz aufgrund weiterer Zulassungen steigend.

Insoweit dürfte es in 2018 spannend werden, wenn Alexion Ergebnisse der Phase 3-Studien in PNH und aHUS des Präparats ALXN1210 bekanntgibt.

Sollte ALXN1210 eculizumab ablösen, so stünde Xencor aufgrund der Tantieme m.E. vor einer absoluten Neubewertung.
Antwort auf Beitrag Nr.: 56.031.645 von biopadawan am 26.10.17 12:51:56Ich habe mir nun doch mal die Mühe gemacht und eine (nicht ganz aktuelle) Unternehmensstudie der Credit Suisse gelesen. ALXN1210 hat man dort überhaupt nicht identifiziert, es heißt nur - wie auf der Xencor-Homepage - target not disclosed, eine Bewertung des Antikörpers hat man erst gar nicht vorgenommen.
Ich erlaube mir, Villes Abbildung aus dem MOR-Thread hierhin zu kopieren, weil es themaisch ja genauso zu Xencor (= Entwickler des MOR208) passt

PFS bei der Zuma-1 Studie (NEELAPU AXI-CEL) ist wohl im Bereich um nur ca. 6 Monate. Das wäre ein weiterer Punkt für die MOR208-LEN-Kombi, sollte sich das PFS > 10 Monate bestätigen.

Ein zweites Update betraf die sogenannte ZUMA-1-Studie zum Einsatz des Anti-CD19-CAR-TZellkonstrukts axi-cel [12]. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 111 Patienten eingeschlossen und Daten von 101 Patienten waren verfügbar (77 DLBCL, 24 PMBCL). Die Ansprechrate lag insgesamt bei 82% mit einer CR-Rate von 54%. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei der Analyse nach COO. Das mediane PFS lag bei 5,9 Monaten.

https://www.hematooncology.com/berichte/pdf/icml-2017.pdf
Antwort auf Beitrag Nr.: 56.078.300 von Ville7 am 02.11.17 07:59:06Ville, vielen Dank für den interessanten Hinweis! Damit hat ADCT-402 die beim diesjährigen ICML-Meeting präsentierten Daten nochmals verbessert. ORR 57 % und CR 34 % bei ADC-Monotherapie ist wirklich überragend. Leider sind die Anzahl der Vorbehandlungen für das DLBCL-Kollektiv im Abstract nicht angegeben, für das Gesamtkollektiv war die mittlere Anzahl der Vorbehandlungen 3, mithin waren die Patienten stärker vorbehandelt (i.A. schwerer therapierbar) als die Patienten in den MOR208-Studien.

Für Xencor entscheidend ist zunächst einmal, dass MOR208 zugelssen wird, weil dann 187 Mio. USD an Xencor fließen werden. Und in dieser Hinsicht sieht es gut aus.
Antwort auf Beitrag Nr.: 56.079.044 von Joschka Schröder am 02.11.17 09:17:53Ich kann deine Begeisterung über die Zuma-1 Daten nicht so ganz nachvollziehen. Klar sind das stark vorbehandelte oder austherapierte Patienten. Aber das PFS ist doch trotzdem eher schwach. Bei den im April vorgestellten Daten war die Duration of Response 8 Monate. Eigentlich profitieren nur die Patienten mit CR, die anderen haben nach im Median gut einem Monat schon wieder nen Progress. Das ist von Kosten-Nutzen-Seite alles ziemlich fragwürdig. Man kann schon in Frage stellen, ob das wirklich ne Konkurrenz für MOR 208 ist, oder ob das nicht ne andere Zielgruppe sein wird, nämlich die, bei denen gar nichts mehr hilft. Finde das PFS von MOR 208 ziemlich sensationell, grad auch im Vergleich zu LEN+Rituximab.
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