Actelion nimmt Phase-III-Studie zur Untersuchung von Macitentan (Opsumit) bei Kindern mit PAH auf

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• Phase-III-Studie TOMORROW soll langfristigen Nutzen von Macitentan (Opsumit^®) bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zeigen
  
  

Globales Programm wird durch US-amerikanische FDA (Pediatric Written Request) und durch die EU (Paediatric Investigation Plan) befürwortet

ALLSCHWIL/BASEL, SCHWEIZ, 06. Juli 2016 - Actelion Ltd (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass das Unternehmen eine Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirkung von Macitentan auf die Verzögerung der Krankheitsprogression bei Kindern mit PAH unter Verwendung einer pädiatrischen Formulierung von Macitentan (Opsumit) aufnehmen wird.

TOMORROW (pediaTric use Of Macitentan tO delay disease pRogRessiOn in PAH Worldwide) ist eine multizentrische, randomisierte, offene, auf klinische Ereignisse ausgerichtete Kontrollstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Macitentan im Vergleich zur  Standardtherapie  (Standard of Care) bei Kindern mit PAH.

In die Studie werden Kinder im Alter von einem Monat bis zu unter 18 Jahren in mehr als 20 Ländern einbezogen. Zu Beginn werden nur Kinder im Alter von 2 bis unter 18 Jahren an der Studie teilnehmen. Auf der Grundlage des pharmakokinetischen Profils, welches für bis zu 40 Kinder ermittelt wird, kann Actelion dann die tägliche Dosis für jüngere Patienten festlegen. Sobald die Dosis bestimmt ist, wird der Prüfplan dahingehend angepasst, dass auch Kinder unter zwei Jahren in die Studie einbezogen werden können. Die Kinder werden in zwei Behandlungsgruppen in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und entweder mit Macitentan in der pädiatrischen Darreichungsform oder entsprechend der Standardtherapie vor Ort behandelt. Die pädiatrische Darreichungsform von Macitentan ist eine runde, dispersible Tablette mit neutralem Geschmack. Sie ist in drei verschiedenen Dosierungen verfügbar, die entweder 0,5 mg, 2,5 mg oder 5,0 mg Macitentan enthalten. Um den Kindern die Einnahme zu erleichtern, können die Tabletten in einem Löffel Wasser aufgelöst werden.

Die Studie wird bis zu sechs Jahre dauern. Es werden so lange Kinder in die Studie aufgenommen, bis 187 klinische Ereignisse im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt erreicht sind. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wird definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten, durch das Clinical Event Committee (CEC) bestätigten Outcome-Ereignisses.

Dr. Maurice Beghetti, Leiter der Abteilung für Pädiatrische Kardiologie am Universitätsklinikum Genf, kommentierte: "Klinische Studien mit Kindern sind mit erheblichen Herausforderungen verbunden, da die Dosierung und potenzielle Nebenwirkungen beispielsweise vom Wachstumsstadium und dem Körpergewicht abhängen. PAH ist eine seltene Erkrankung bei Erwachsenen, die bei Kindern noch seltener auftritt. Bei der Therapiewahl für ihre jungen Patienten müssen auf PAH spezialisierte Ärzte deshalb auf Forschungsdaten zurückgreifen, die bei Erwachsenen erhoben wurden. Es besteht ein hoher medizinischer Bedarf für den Nachweis des Nutzens von geeigneten Darreichungsformen und Dosierungen PAH-spezifischer Medikamente, um Kinder mit PAH optimal behandeln zu können. Im Rahmen der TOMORROW-Studie, welche die langfristige Behandlung mit der geeigneten pädiatrischen Darreichungsform von Macitentan untersucht, wird ein breites Spektrum an wertvollen Daten erhoben werden."

Dr. Dunbar Ivy, Direktor des pädiatrischen Programms für pulmonale arterielle Hypertonie am Children's Hospital Colorado, erklärte: "Da es keine global zugelassene PAH-Therapie für Kinder gibt, war es nicht möglich, ein einzelnes Therapeutikum als Referenzmedikament oder als Standardtherapie zu definieren. Aufgrund des Designs der TOMORROW-Studie kann sichergestellt werden, dass Kinder entweder die beste derzeit verfügbare Standardtherapie oder Macitentan erhalten. Die Behandlung mit Macitentan wird durch langfristige, bei Erwachsenen erhobene Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten gestützt. Dadurch können die ethischen Standards, der Informationsgehalt und die Durchführbarkeit dieser Studie gewährleistet werden. Ich begrüsse die Bemühungen von Actelion, die pädiatrische Wissensbasis zu erweitern, denn dies wird sowohl den Ärzten als auch den jungen Patienten langfristig zu Gute kommen."

Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, sagte: "Wir betrachten unsere führende Rolle bei PAH als Verantwortung und Verpflichtung und nehmen deshalb die erste langfristig angelegte und auf klinische Ereignisse ausgerichtete Studie mit jungen PAH-Patienten auf, in der eine pädiatrische Darreichungsform von Macitentan geprüft wird. Das Design der TOMORROW-Studie ermöglicht eine sichere und umfassende Evaluierung von Kindern über einen langen Zeitraum. Dies ist ein weiteres Beispiel für unser langfristiges Engagement für PAH-Patienten und unsere Absicht, Macitentan neuen Patientengruppen zur Verfügung zu stellen."

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ÜBER DIE TOMORROW-STUDIE
TOMORROW (pediaTric use Of Macitentan tO delay disease pRogRessiOn in PAH Worldwide)  ist eine multizentrische, randomisierte, offene, auf klinische Ereignisse ausgerichtete Kontrollstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Macitentan im Vergleich zur örtlichen Standardtherapie bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie. Kinder im Alter von einem Monat bis zu unter 18 Jahren werden in mehr als 20 Ländern in die Studie einbezogen. Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1 in zwei Behandlungsgruppen randomisiert und entweder mit der pädiatrischen Darreichungsform von Macitentan oder entsprechend der Standardtherapie vor Ort behandelt. Die Studie wird bis zu sechs Jahre dauern. Die Patienten verbleiben so lange in der Studie, bis die festgelegte Anzahl klinischer Ereignisse im Hinblick auf den primären Wirksamkeitsendpunkt erreicht ist. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist definiert als die Zeit bis zum Auftreten des ersten, durch das Clinical Event Committee (CEC) bestätigten Ereignisses einer Krankheitsprogression.
Hierzu zählen:

• Tod (alle Ursachen) oder
• Ballonseptostomie oder Potts-Anastomose oder Aufnahme auf eine Liste für Lungentransplantationen oder
• Hospitalisierung aufgrund von PAH oder
• klinische Verschlechterung aufgrund von PAH

Da es sich um eine Open-Label-Studie handelt, wird eine Auftragsorganisation (CRO) die Betreuung der Studienzentren, das Datenmanagement und die Datenanalyse sowie die Koordination des CEC übernehmen. Über die primären Endpunkte der Studie wird in einem ähnlichen Verfahren wie bei der Phase-III-SERAPHIN-Studie, in der Macitentan bei erwachsenen PAH-Patienten untersucht wurde, ein verblindetes CEC befinden. Sobald mindestens 131 vom CEC bestätigte erste Ereignisse einer Krankheitsprogression (70 Prozent der Gesamtinformation) eingetreten sind, ist eine Interimsanalyse zur frühen Beurteilung der Wirksamkeit und klinischen Rechtfertigung (Futility) vorgesehen. Sollte Actelion die Studie wie geplant abschliessen, kann das Unternehmen sowohl in den USA als auch in der Europäischen Union eine Verlängerung der exklusiven Vermarktungsrechte für Opsumit beantragen.

ÜBER OPSUMIT^® (MACITENTAN)
Opsumit (Macitentan) ist ein oral verfügbarer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der aus einem massgeschneiderten Entwicklungsprozess in den Labors von Actelion hervorging.

In den USA ist Opsumit für die Behandlung der PAH (WHO-Gruppe I) zur Verzögerung der Krankheitsprogression zugelassen. Zur Krankheitsprogression zählen: Tod, Beginn einer Behandlung mit intravenös (IV) oder subkutan verabreichten Prostanoiden, Verschlechterung der klinischen PAH-Befunde (Verminderung der Wegstrecke beim 6-Minuten-Gehtest, Verschlechterung der PAH-Symptome sowie Notwendigkeit zusätzlichen PAH-Therapie). Darüber hinaus sind unter Opsumit weniger Hospitalisierungen infolge PAH erforderlich.

Die Wirksamkeit von Opsumit wurde im Rahmen einer Langzeitstudie nachgewiesen, bei der PAH-Patienten mit Symptomen gemäss WHO-Funktionsklasse II-III im Schnitt zwei Jahre lang behandelt worden waren. Die Patienten erhielten Opsumit als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterase-5-Hemmern bzw. inhalierbaren Prostanoiden. Die Patienten litten unter idiopathischer oder erblich bedingter PAH (57%), PAH infolge von Bindegewebserkrankungen (31%) und PAH aufgrund angeborener Herzkrankheiten mit Shunts-Korrektur (8%).

In Europa ist Opsumit als Mono- oder Kombinationstherapie für die Langzeitbehandlung von erwachsenen PAH-Patienten mit WHO-Funktionsklasse (FC) II bis III indiziert. Die Wirksamkeit konnte in einer Patientenpopulation mit idiopathischer, bzw. erblich bedingter PAH, PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen und PAH aufgrund angeborener Herzkrankheit mit Shunts-Korrektur nachgewiesen werden.

ÜBER DIE PÄDIATRISCHE DARREICHUNGSFORM VON MACITENTAN
Die Darreichungsform von Macitentan ist eine runde, dispersible Tablette mit neutralem Geschmack. Sie ist in drei verschiedenen Dosierungen verfügbar, die entweder 0,5 mg, 2,5 mg oder 5,0 mg Macitentan enthalten. Um den Kindern die Einnahme zu erleichtern, können die Tabletten in einem Löffel Wasser aufgelöst werden.

PRODUKTVERFÜGBARKEIT UND REGISTRIERUNGSSTATUS
Opsumit ist in über 35 Märkten kommerziell verfügbar, einschliesslich den USA (seit November 2013), Deutschland (seit Januar 2014) und Japan (seit Juni 2015). In weiteren Ländern befindet sich Opsumit im Zulassungsprozess.
Aktuelle Informationen zur Verfügbarkeit des Produkts können über www.actelion.com eingesehen werden.

VERFÜGBARES KLINISCHES DATENMATERIAL
SERAPHIN, eine globale, zulassungsrelevante Phase-III-Studie, war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan bei Patienten mit symptomatischer PAH über den primären Endpunkt der Zeit bis zum ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses zu untersuchen.

Insgesamt 742 Patienten enthielten entweder Plazebo (n=250), 3 mg Macitentan (n=250), oder 10 mg Macitentan (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4%, 38,0% und 31,4% der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das Hazard Ratio für 3 mg Macitentan gegenüber Plazebo lag bei 0,70 (97,5% Konfidenzintervall, 0,52 bis 0,96; p=0,0108), das Hazard Ratio für 10 mg Macitentan gegenüber Placebo lag bei 0,55 (97,5% Konfidenzintervall, 0,39 bis 0,76; p<0,0001). Eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Patienten durften während der Studie zusätzlich mit einer PAH-Grundtherapie in Form eines PDE-5-Hemmers oder oraler/inhalierter Prostanoide behandelt werden. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine Grundtherapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfolgt war. Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Opsumit waren Nasopharyngitis (Entzündungen des Nasenraums) (14,0%), Kopfschmerzen (13,6%) und Anämie (13,2%).

PULMONALE ARTERIELLE HYPTERTONIE (PAH)
PAH ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemnot und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer. PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das Verständnis der Pathophysiologie von PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten und Phosphodiesterase-5-Hemmer. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe. Weitere Informationen hierzu finden sich unter http://www.pahuman.com/

ÜBER MAURICE BEGHETTI
Dr. Maurice Beghetti leitet die Abteilung für Pädiatrische Kardiologie am Universitätsklinikum Genf und ist Direktor des Centre Universitaire Romand de Cardiologie et Chirurgie Cardiaque Pédiatrique in Genf und Lausanne. Er absolvierte den Grossteil seiner beruflichen Laufbahn in Genf, mit einem dreijährigen Forschungsaufenthalt am Hospital for Sick Children In Toronto, Kanada. Er ist Vorstandsmitglied der Gesellschaft für pädiatrische Hypertonie (Association for Paediatric PH), welche das TOPP-Register entwickelt hat (TOPP = Tracking Outcomes and Practice in Paediatric PH). Er ist für die Pädiatrie zuständiges Mitglied der Arbeitsgruppe "Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function" der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC). Ausserdem ist er Mitglied des Redaktionsausschusses von Cardiology in the Young und Autor zahlreicher Publikationen, Beiträge und Bücher über pulmonale Hypertonie (PH). Die Forschungsinteressen von Professor Beghetti richten sich auf PH und angeborene Herzfehler bei Kindern.

ÜBER DUNBAR IVY
Dr. Dunbar Ivy leitet als Facharzt für pädiatrische Kardiologie die Abteilung für pädiatrische Kardiologie an der University of Colorado School of Medicine. Darüber hinaus ist er stellvertretender Leiter des Heart Institute und Leiter des pädiatrischen Programms für pulmonale Hypertonie am Children's Hospital Colorado. Er ist auf pulmonale Hypertonie und angeborene Herzfehler spezialisiert und setzt sich für neue Forschungsansätze zur Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie bei Kindern ein. Professor Ivy durchlief seine medizinische Ausbildung an der Tulane University School of Medicine in New Orleans, Louisiana. Er absolvierte seine pädiatrische Facharztausbildung am Children's Hospital der University of Colorado, wo er sich auch in pädiatrischer Kardiologie weiterbildete.

LITERATURHINWEISE

1. Simonneau G, et al. Incident and prevalent cohorts with pulmonary arterial hypertension: insight from SERAPHIN. Eur Respir J. 2015;46:1711-20
2. Kim NH, et al. OPsumit® USers Registry (OPUS): insights into the safety and tolerability of Opsumit® [abstract no. P1031 plus poster]. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:A7396.
3. Channick RN, et al. Effect of macitentan on hospitalizations: results from the SERAPHIN trial. JACC Heart Fail. 2015;3:1-8
4. Youssef P, et al. Effect of macitentan on health-related quality of life (HRQOL) in pulmonary arterial hypertension (PAH): results from the SERAPHIN randomised controlled trial [abstract no. ARA-P76]. Intern Med J. 2014;44(Suppl 2):31.
5. Proceedings of the 5th world symposium on pulmonary hypertension J Am Coll Cardiol. 2013;62(Suppl)
6. Galiè N, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT).Eur Heart J. 2016 Jan 1;37(1):67-119.
7. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013;369:809-18.

Actelion Ltd.
Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen Therapie der WHO-Funktionsklassen II bis IV und deckt damit das gesamte Behandlungsspektrum ab. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2500 engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent, darunter Europa, die USA, Japan, China, Russland und Mexico. Der Hauptsitz des Unternehmen befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Teil des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind rechtlich geschützt.
 

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Actelion Pharmaceuticals Ltd, Gewerbestrasse 16, CH-4123 Allschwil
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