Benitec – Die Biotech-Hoffnung aus Australien

Benitec könnte vor einem medizinischen Durchbruch stehen, der nicht nur die eigenen Aktionäre beglücken sondern gleichzeitig den Biotech-Riesen Gilead bis ins Mark treffen würde. Unterdessen steht Pharma-Blue Chip Pfizer (u.a. Viagra) als Partner Gewehr bei Fuß. Schon in einigen Wochen könnten erste positive Ergebnisse der soeben begonnenen Phase 1/2a-Studie für TT-034 gegen Hepatitis C durchsickern.

 

Bisher ist die Aktie in Deutschland noch kaum bekannt, aber in den USA und Australien ist die Investment-Community aufgewacht. Der Kurs am Heimatmarkt in Australien ist in den letzten 52 Wochen unter hohen Schwankungen um 140 Prozent gestiegen - bei insgesamt massiv anziehendem Handelsvolumen. Das ist aber nur ein kleiner Vorgeschmack dessen, was uns erwartet, wenn TT-034 wirken sollte.

 

Wunderwaffe RNA-Interferenz?

 

Benitec setzt auf eine Spezialform der RNA-Interferenz (RNAi; auch als RNA-Silencing bekannt), einem komplexen natürlichen Mechanismus in den Zellen von Lebewesen, der der zielgerichteten Abschaltung von defekten Genen dient, die schwere Krankheiten verursachen können.

 

Für die Entdeckung der RNA-Interferenz erhielten die beiden US-Wissenschaftler Andrew Z. Fire und Craig C. Mello 2006 den Medizin-Nobelpreis – zum Leidwesen eines gewissen Mick Graham, der seit 1997 ebenfalls an dieser Thematik geforscht und im selben Jahr Benitec gegründet hatte.

 

Das Potenzial der Technologie ist riesig, weil damit Volkskrankheiten wie Krebs, Hepatitis oder Diabetes an der (Gen-)Wurzel bekämpft und geheilt werden können -  zumindest in der Theorie.

 

Was genau passiert bei der RNA-Interferenz? Im Zentrum steht die Ribonukleinsäure (englische Abkürzung RNA), ein Begriff, den der eine oder andere von Ihnen evtl. noch aus dem Biologie-Unterricht kennt.

Kurze RNA (siRNA) spaltet die Erbinformation übertragende mRNA in mehrere Bruchstücke, zerstört so die enthaltenen Informationen und verhindert damit, dass diese in Proteine umgesetzt werden. Theoretisch lässt sich so jedes krankheitsauslösende Protein ausschalten. Um diesen Effekt zu erreichen, muss die Sequenz der künstlich hergestellten siRNA, die dem Patienten verabreicht wird, aber exakt zum ausgewählten Gen passen.

 

Leider ist die Umsetzung der Technologie in der Praxis mit schwerwiegenden Problemen verbunden. Die außerhalb des Körpers erzeugte siRNA sorgt im Körper häufig für Abwehrreaktionen des Immunsystems, löst Entzündungsprozesse aus und ist allgemein hochgiftig (hohe Toxizität).

 

So umgeht Benitec die Nebenwirkungen

 

Benitec setzt dagegen auf dd-RNAi, eine Form der RNA-Interferenz bei der die RNA von der menschlichen DNA gesteuert wird. Mit Hilfe von klinisch erprobten Gentherapie-Vektoren wird die benötigte DNA in die Zelle eingeschleust. Anschließend wird der natürliche, körpereigene Prozess genutzt, um fortlaufend therapeutische siRNA-Moleküle innerhalb der Zelle zu produzieren.

 

Das hat zwei entscheidende Vorteile gegenüber dem herkömmlichen Therapieansatz:

Zum einen können die oben beschriebenen Nebenwirkungen vermieden werden. Zum anderen reicht bereits eine einzige Behandlung mit dem Medikament aus, um monate- oder gar jahrelang den gewünschten Effekt zu erzeugen. Beim „traditionellen“ Ansatz müssen die siRNA-Moleküle immer wieder von neuem verabreicht werden. Darüber hinaus kann die innerhalb der Zelle hergestellte siRNA verschiedene kranke Gene auf einmal ins Visier nehmen.

 

Es ist daher keine Übertreibung, den Ansatz von Benitec als einzigartig und revolutionär zu bezeichnen zumal das Patentportfolio umfangreich und gut abgesichert ist.

 

Ein Schuss reicht

 

TT-034 ist eine so genannte One-Shot-Monotherapy gegen Hepatits C. „One Shot“ bedeutet, dass es nur einmal verabreicht werden muss und dann dauerhaft wirkt. Eine einmalige, einstündige Infusion würde ggf. ausreichen, um das Virus langfristig zu beseitigen, so dass keine weitere laufende Therapie mehr erforderlich wäre.

 

„Monotherapy“ meint, dass das Medikament alleine wirkt, also nicht in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden muss.

 

Die Australier mussten zunächst die FDA davon überzeugen, dass die Risiken überschaubar sind. Denn durch die beschriebene DNA-Steuerung kann die Therapie nicht mehr gestoppt werden, wenn TT-034 erst einmal verabreicht worden ist. 

 

Auf Grund der Tiefe der vorklinischen Daten und des sorgfältigen Designs des klinischen Protokolls hat die FDA im Februar aber „Grünes Licht“ gegeben.

 

Dabei begibt sich Benitec nicht auf komplettes Neuland. Die ddRNAi-Therapie wurde auch früher bereits am Menschen erprobt. So hat beispielsweise die City of Hope, ein Krebsforschungsunternehmen nordöstlich von Los Angeles, vor einigen Jahren eine Phase I-Studie gegen das HIV-Virus (AIDS) auf diese Art und Weise durchgeführt. Es gab keine Nebenwirkungen und die ddRNAi war auch nach drei Jahren noch aktiv und hatte sich in einem Fall sogar ausgeweitet. Allerdings war keine therapeutische Dosierung verabreicht worden, weil City of Hope damals noch am Übertragungsmechanismus gebastelt hatte.

 

Ein weiteres Unternehmen, Gradalis, hat ddRNAi bei über 150 Patienten im Zusammenhang mit der Entwicklung eines Impfstoffes gegen verschiedene Krebsarten eingesetzt. Die Ergebnisse (Phase I und Phase II)  sind bis dato sehr gut und keine Nebenwirkungen erkennbar.

 

Bei Testreihen mit nicht-menschlichen Primaten, die Benitec selbst durchgeführt hat, lieferte TT-034 bereits exzellente Ergebnisse.

 

Insofern sollten die Risiken hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen bei den TT-034-Testreihen überschaubar sein.

 

Benitec ist übrigens der Ansicht, dass die Vorgehensweise von Gradalis (die mit bifunktionaler shRNA arbeiten) zumindest teilweise auch von den Benitec-Patenten abgedeckt wird. Das heißt, wenn Gradalis z.B. für seinen Medikamentenkandidaten gegen Eierstockkrebs die Zulassung von der FDA enthält, profitiert Benitec möglicherweise über Lizenzzahlungen mit.

 

Unabhängig davon haben die Australier ihre Technologie inzwischen insgesamt viermal offiziell auslizensiert, an Calimmune (HIV-Medikament) und Genable (seltene Augenkrankheit), jeweils in 2012, und im letzten Jahr zusätzlich noch an UniQure (Huntington Disease) und Regen (Brustkrebs). Selbst wenn TT-034 also wider Erwarten floppen sollte, winken immer noch Meilensteinzahlungen aus diesen Projekten.

 

Das Studien-Design

 

Aber zurück zu TT-034:

 

Im Rahmen der Phase 1/2a-Studie werden 14 Patienten behandelt, die an aktiver Hepatits C leiden und bei denen eine Dreifachtherapie mit einer Kombination aus pegyliertem Interferon (Interferon, dem PEG zugesetzt worden ist, damit es länger im Körper verbleibt), Ribavirin und entweder Boceprevir oder Telaprevir nicht angeschlagen hat. Standort der Studie ist das Duke Clinical Research Institute in Durham, North Carolina sowie die University of California in San Diego.

 

Weil die Behandlung - wie erwähnt - nicht rückgängig gemacht werden kann, geht Benitec in Abstimmung mit der FDA sehr behutsam vor. Die Studie basiert auf fünf Dosierungsfolgen, wovon bei den ersten beiden sub-therapeutische Dosen verabreicht werden, um die Sicherheit von TT-034 zu testen. In den Folgen drei bis fünf erhofft sich Benitec dann eine therapeutische Wirkung in Form einer sich reduzierenden Viruslast.

 

Die Daten für die höheren Dosierungen dürften Ende dieses Jahres veröffentlicht werden.

 

Experten rechnen aber damit, dass bereits in den eigentlich sub-therapeutischen Dosen eine Reduzierung der Viruslast erkennbar sein wird, sofern TT-034 wirkt. Angesichts der Bedeutung der Studie dürfte sich dies ggf. schnell herumsprechen.

 

Gefahr für Gilead

 

Für Gilead, neben Amgen, Biogen und Celgene eine der vier Biotech-Größen am Markt, stellt Benitec indes eine große Gefahr da. Seit der Übernahme von Triangle Pharmaceuticals 1999 hat Gilead zwölf weitere Firmen aufgekauft. Und das mit bisher eher mäßigem Erfolg. Alleine für die Rechte an Sofosbuvir hat man Pharmasset elf Milliarden(!) US-Dollar überwiesen und seither für zusätzliche Forschungen mit dem Medikament weitere Milliardensummen ausgegeben. Gilead ist auf Grund der hohen Investitionen für Sofosbuvir zum Erfolg verdammt.

 

Auch wenn die jüngsten Testergebnisse vielversprechend waren und möglicherweise Hepatitis C schon mit einer achtwöchige Kombitherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir, einem Mittel das ebenfalls Gilead gehört, unter Kontrolle gebracht werden kann, darf nicht viel schief gehen, wenn sich die Investitionen rechnen sollen.

 

Dem Biotech-Riesen geht es nämlich nicht nur um den Erfolg des eigenen Medikaments sondern gleichzeitig darum, den Therapieansatz mit Proteinase-Inhibitoren (dienen ebenfalls der Verhinderung des Abbaus von Proteinen) obsolet zu machen. Das wäre eine Katastrophe für die Konkurrenz. Denn Vertex, Merck, Janssen, Böhringer und AbbVie haben in den letzten Jahren zusammengenommen über 100 Milliarden US-Dollar in die Entwicklung dieser Proteinase-Inhibitoren investiert.

 

Die Ärzteschaft steht Gilead aber mehrheitlich kritisch gegenüber:  Immer mehr Fachärzte weigerten sich zuletzt, die 83.000 US-Dollar teure Sofosbuvir-Therapie ihren Patienten zu verschreiben.

 

Sie betrachten die Preisgestaltung von Gilead-Medikamenten insgesamt als ausbeuterisch. Auch Medicaid, das US-Gesundheitsfürsorgeprogramm für Personenkreise mit geringem Einkommen, erstattet die Kosten momentan nicht.

Unabhängig davon hat Gilead nach Meinung vieler Ärzte mit dem Grippemedikament Tamiflu quasi Betrug begangen, weil das Unternehmen Daten zurückgehalten hat, die gezeigt haben, dass Tamiflu nicht gegen Grippe wirkt.

 

Kurz gesagt: Rollt Benitec mit TT-034 den Hepatitis C-Markt auf, könnte das den hoch verschuldeten Biotech-Riesen ernsthaft ins Wanken bringen.

 

Sickern die Ergebnisse frühzeitig durch?

 

Prekär: Einer der führenden Gilead-Manager im Bereich Hepatitis C, der australische Arzt und Forscher John McHutchinson, hat früher bei Duke gearbeitet, also der Forschungseinrichtung, in der TT-034 aktuell getestet wird. Er war dort nach unseren Informationen sozial sehr gut integriert. Duke hat zudem den Ruf, dass sich hier Gerüchte schnell verbreiten. Es ist also nicht auszuschließen, dass er seine noch vorhandenen Kontakte nutzen wird, um sich in „informellen Gesprächen“ frühzeitig darüber zu informieren, wie die für Gilead so kritische TT-034-Studie anläuft.

 

Gut möglich, dass Gilead dann ggf. frühzeitig versuchen wird, mit Benitec ins Geschäft zu kommen - was für den Aktienkurs nicht schädlich sein würde, um es mal vorsichtig auszudrücken.

 

Auch Käufe von Insidern im Zeitfenster von Juni bis ca. August 2014 wären ein Indiz für einen positiven Verlauf der Studie.

 

Größte Anteilseigner sind bei Benitec aktuell:

 

Name	Zahl der Aktien	Anteil
Christopher Bremner	8.013.201	9,50%
Irwin Biotech Nominees	4.769.091	5,70%
MJGD Nominees	4.769.091	5,70%
Dalit	4.545.455	5,40%

 

Dr. Christopher Bremner ist der Mann, der 2006 als Investor einsprang und damit Benitec, die mit einem langwierigen Patentstreit zu kämpfen hatten, vor der Insolvenz bewahrt hat. Er kaufte als die Aktien quasi wertlos waren und kam so zu seinem jetzigen großen Anteil von fast zehn Prozent am Unternehmen.

Bremner gilt als erfolgreich und wohlhabend, scheut aber das Licht der Öffentlichkeit.

 

Bremner und den anderen Langfristaktionären wird eine große Leidenschaft für Benitec nachgesagt. Benitec-CEO Dr. Peter French geht davon aus, dass die Gruppe dieser Altaktionäre groß genug ist, um einen möglichen feindlichen Übernahmeversuch unter Wert abzuwehren.

Wann könnte die Marktzulassung für TT-034 erfolgen?

 

Obwohl erst die Phase I-Testreihe für TT-034 läuft, könnte es im Erfolgsfall mit einer Zulassung relativ schnell gehen. Denn bei guten bis sehr guten Testergebnissen wird Benitec für TT-034 den Status als Breakthrough Therapy bei der FDA beantragen. Dann könnte man gegebenenfalls auf die normalerweise entscheidende Phase III-Studie komplett verzichten - sofern in einer breiter angelegten 2b-Studie an zusätzlichen Standorten in Australien und Europa die Ergebnisse der Phase I-Studie bestätigt werden.

 

TT-034 könnte in diesem Fall bereits Anfang 2016 die Zulassung erhalten und würde nur einen Bruchteil der anderen Therapien kosten.

 

Deutliche Indikationsausweitung möglich

 

Der Clou an der Geschichte: Stellt sich die Wirksamkeit von TT-034 heraus, dann steigt die Wahrscheinlichkeit enorm, dass die ddRNAi-Technologie, für die Benitec wohlgemerkt quasi sämtliche Patente besitzt, auch weitere Krankheiten kurieren könnte. Letztlich ginge es dabei um alle Krankheiten, die der Expression eines unerwünschten Gens geschuldet sind (Expression = Realisieren der Information, die in der DNA eines Gens gespeichert ist), neben Hepatitis unter anderem auch Krebs, HIV (AIDS) und Diabetes. Entsprechend könnten sich die Patente als Goldgrube erweisen. 

 

Zu berücksichtigen ist allerdings, dass einige Patente in 2018 und 2020 auslaufen, wobei ein Antrag auf Verlängerung (bedingt durch die langwierigen Rechtsstreitigkeiten in der Vergangenheit) Aussicht auf Erfolg hätte.

 

 

Warum (noch) kaum einer Benitec kennt

 

Benitec wurde – wie erwähnt – von Mick Graham gegründet, einem brillanten, gradlinigen Wissenschaftler, der aber nie ein guter Geschäftsmann war. Durch verschiedene externe Hindernisse, speziell Patentstreitigkeiten, wurden die finanziellen und personellen Ressourcen jahrelang gebunden, so dass die Forschungen immer wieder unterbrochen waren.

 

Die Streitigkeiten mit einer inzwischen nicht mehr existierenden Firma namens Nucleonics zogen sich über quälend lange sechs Jahre hin. Nachdem das Kernpatent für nichtig erklärt worden war, legte Benitec Berufung vor der Beschwerdekammer des US-Patentamts ein. Diese führte eine Überprüfung der Patentaberkennung und der dazu eingegangenen Stellungnahmen von Benitec durch und erteilte darauf hin die Patente wieder in vollem Umfang.

Im Anschluss daran hatte man zusätzlich noch einen Patentstreit in Großbritannien zu überstehen, den Benitec ebenfalls für sich entscheiden konnte. Dennoch scheint in Großbritannien die rechtliche Situation immer noch nicht ganz eindeutig: http://www.prnewswire.co.uk/news-releases/european-patents-update-2602 ...

 

Angesichts der relativ wenigen überhaupt vorhandenen Patente im ddRNAi-Bereich ordnet Benitec-CEO Dr. Peter French die Patentposition von Benitec trotzdem als sehr robust ein. Das Patentportfolio ist quasi kampferprobt.

Ganz im Gegensatz zum siRNA-Bereich, wo es eine Überfülle an Patenten gibt.

Wer im Bereich dd-RNAi forschen möchte, für den führt inzwischen kein Weg mehr an Benitec vorbei.

 

Dass Benitec nun trotzdem kurz vor dem Durchbruch steht ist auch einem glücklichen Zufall zu verdanken. Ehemalige Benitec-Manager hatten - genervt von der damaligen Situation - ein eigenes Unternehmen gegründet, Tacere Pharmaceuticals, das den Pharma-Riesen Pfizer als Partner für sich gewinnen konnte. Pfizer investierte damals 140 Millionen US-Dollar in Tacere. Während dieser Zusammenarbeit wurde die in der ursprünglichen Version, TT-033, vorhandene Zytotoxikologie beseitigt. Der neue Medikamentenkandidat TT-034 war entstanden.

 

Obwohl die Forschungsergebnisse der nicht-menschlichen Studien herausragend waren, gab Pfizer das Programm auf, weil der Standort Sandwich/Großbritannien im Rahmen eines firmenweiten Kosteneinsparungs-Programms geschlossen wurde.

Tacere stand plötzlich ohne Finanzierung dar. Benitec nutzte dies, tat sich mit Tacere zusammen und schluckte die Firma schließlich. So kam die Technologie zurück zu Benitec. 

 

Interessant ist, dass in einem relativ neuen wissenschaftlicher Papier zu TT-034 ("Deep Sequencing Insights in Therapeutic shRNA Processing and siRNA Target Cleavage Precision"; Veröffentlichung 4.Februar 2014), das hier http://www.nature.com/mtna/journal/v3/n2/full/mtna201373a.html einsehbar ist, elf der 14 Autoren Pfizer-Mitarbeiter sind und nur einer von Benitec/Tacere dabei ist. Das zeigt: Pfizer scheint nach wie vor (oder wieder) starkes Interesse an der Technologie zu haben und bietet sich auf Grund der Vorgeschichte somit natürlich als Partner für Benitec geradezu an.

 

Das Schwergewicht Pfizer, das eine Marktkapitalisierung von knapp 200 Milliarden US-Dollar auf die Börsenwaage bringt, ist ohnehin händeringend auf der Suche nach neuen Blockbuster-Medikamenten und hat gerade die beabsichtigte Megaübernahme von AstraZeneca abgeblasen.

 

Die Benitec-Aktie

 

Die Heimatbörse von Benitec Biopharma ist die Australian Stock Exchange mit Sitz in Sydney. Über Lynxbroker bzw. Interactive Brokers kann die Aktie problemlos direkt in Australien erworben werden. Das Wertpapierkürzel dort ist BLT.  Die Aktie wird auch in den USA am wenig regulierten OTC-Markt gehandelt. Die Kürzel dort lautet BNIKF.

 

In Deutschland ist ein Handel über die Börsenplätze Frankfurt, Tradegate oder Berlin möglich. Die WKN lautet 722783, die Reuters-Kürzel BJ9. Der Spread, die Differenz zwischen An- und Verkaufskurs, ist in Deutschland allerdings sehr hoch. Die aktuelle Kursstellung lautet 0,843 zu 0,888, was einer prozentualen Differenz von 5,3 Prozent entspricht.

 

Das Problem ist das bisher quasi nicht vorhandene Handelsvolumen in Deutschland sowie eine fehlende Überschneidung der Handelszeiten in Australien mit der in Deutschland. Der Makler kann sich so nicht zeitgleich über die Heimatbörse hedgen und lässt sich das Risiko als Market Maker entsprechend bezahlen. Wenn irgendwie möglich sollten Sie also direkt in Australien kaufen.

 

Hier der aktuelle Sechs-Monats- Chart für die Aktie aus Australien: http://bigcharts.marketwatch.com/quickchart/quickchart.asp?symb=au%3Ab ...

Sie können über www.bigcharts.com die aktuellen Kurse und diesen Chart abrufen, wenn Sie in die Suchmaske AU:BLT eingeben.

 

Die fundamentale Bewertung

 

Aktuell sind 115 Millionen Benitec-Aktien ausstehend. Beim Freitags-Schlusskurs in Australien von 1,20 AUD entspricht das einer Marktkapitalisierung von 138 Millionen AUD oder ca. 95 Millionen Euro.

 

Zusätzlich existieren noch knapp 19,8 Millionen Aktienoptionen, die im Falle einer Ausübung die Zahl der ausstehenden Aktien auf knapp 135 Millionen Stück erhöhen, so dass die voll verwässerte Marktkapitalisierung bei 162 Millionen AUD bzw. 113 Millionen Euro liegt.

Benitec ist also im Vergleich zu den großen DNA-Interferenz-Unternehmen in den USA wie Alynlam Pharma (ALNY; Marktkapitalisierung ca. 4,8 Mrd. US-Dollar bzw. 3,5 Milliarden Euro) und Isis Pharma (ISIS; 3,6 Mrd. US-Dollar bzw. 2,6 Milliarden Euro) noch ein echter Winzling. Umso größer ist natürlich das Kurspotenzial im Erfolgsfalle.

 

Durch Privatplatzierungen von insgesamt 29,4 Millionen Aktien zu 1,07 US-Dollar nahm Benitec im April 2014 insgesamt 31,5 Millionen AUD ein. Der Cash-Burn lag im Geschäftsjahr 2012/2013 (Ende 30.06.) bei etwa 1,5 Millionen AUD monatlich.

 

Damit sollten die Trials für TT-034 und auch für andere Programme (Phase I/IIa für Tribetarna gegen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs in Europa) bereits finanziert sein, so dass zunächst keine weitere Kapitalerhöhung mehr zu erwarten ist.

 

Die operativen Umsätze lagen im letzten Geschäftsjahr bei 1,5 Millionen AUD, wobei 0,8 Millionen AUD davon aus einer Forschungszuwendung stammte und 0,63 Millionen aus Lizenzzahlungen für die auslizensierten Projekte eingenommen wurden.

 

Warum gerade jetzt kaufen?

 

Nach gut zweimonatiger Verzögerung meldete Benitec heute nach Handelsschluss in Australien den Start der Dosierung des ersten Patienten: http://www.irasia.com/listco/au/benitec/press/p140529.htm

Die Aktie dürfte davon heute Nacht im australischen Handel stark profitieren, weil ein großer Unsicherheitsfaktor ausgeschaltet wurde.

 

MEIN FAZIT: Benitec gehört im aktuell overhypten Biotech-Sektor zu den wenigen unentdeckten Perlen.

Die Erfolgsaussichten für TT-034 sind sehr gut, die Technologie ist revolutionär neu und durch weit reichende Patente abgeschirmt, das Marktpotenzial gewaltig. Auf Grund der schwierigen Vergangenheit des Unternehmens und der Notiz an der international wenig beachteten australischen Börse, fliegt das Papier immer noch unter dem Radar vieler institutioneller Investoren.

Das ändert sich jedoch gerade, wie der starke Anstieg und das massiv anziehende Handelsvolumen zeigen. Sollten die Testergebnisse für TT-034 positiv ausfallen und aus den genannten Gründen bereits früher als erwartet durchsickern sind noch weit höhere Kurse denkbar.

Mittelfristig ist eine Vervielfachung des Kurses möglich und im Falle einer Zulassung von TT-034 quasi unvermeidbar.

Bedenken Sie, dass Benitec ein kleines und sehr spekulatives Unternehmen ist und hohe Kursverluste drohen, wenn sich TT-034 wider Erwarten als nicht wirksam erweisen sollte. Planen Sie die Höhe Ihres Investments entsprechend, falls Sie investieren möchten.

 

Hinweis nach §34 WPHG zur Begründung möglicher Interessenskonflikte: Der Autor ist in dem genannten Wertpapier / Basiswert zum Zeitpunkt des Publikmachens des Artikels investiert.