Hallo Leute,
wenn dies hier nur annähernd so eintrifft, wie in dem Aktionärsbrief kommuniziert und oder auch dargestellt ist, kann das ein goldener Oktober/November werden.
Hier die Info:
BioVie gibt Brief an die Aktionäre heraus
Die Behandlung mit NE3107 führte zu einer Reduzierung der DNA-Methylierung von 400 CpGs 1 und einigen von mehr als 50%, was signifikant mit beobachteten klinischen Verbesserungen der Kognition und verschiedenen Biomarkern korrelierte.
Über 3.000 signifikante Korrelationen wurden gefunden, die Reduktionen der DNA-Methylierung verschiedener CpGs und kognitiver, Biomarker- und Neuroimaging-Endpunkte miteinander verbinden.
CARSON CITY, Nev., 18. Juli 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- BioVie Inc., (NASDAQ: BIVI) ("BioVie" oder das "Unternehmen") ein Unternehmen im klinischen Stadium, das innovative medikamentöse Therapien zur Behandlung von fortgeschrittenen Lebererkrankungen und neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen entwickelt, hat heute den folgenden Brief an die Aktionäre herausgegeben:
Liebe Aktionäre,
Das Unternehmen hat enorme Fortschritte gemacht, seit ich Ihnen das letzte Mal im Dezember geschrieben habe, und die Gesamtheit der Daten, die wir geteilt haben, führt dazu, dass ich immer aufgeregter und optimistischer darüber bin, was wir hoffen, wenn unsere Phase-3-Studie für NE3107 bei Alzheimer-Krankheit (AD) später in diesem Jahr gelesen wird. Ich habe diesen Brief an die Aktionäre vorbereitet, um ein Update zur Verfügung zu stellen, das alle Informationen synthetisiert, die wir auf den jüngsten medizinischen Konferenzen veröffentlicht und vorgestellt haben.
Was wir aus abgeschlossenen klinischen Studien wissen
Lassen Sie mich damit beginnen, die explorative Biomarkerstudie der Phase 2 zu überprüfen, die wir 2022 abgeschlossen haben. Die Studie war eine kleine, offene Studie, die darauf abzielte, die Auswirkungen der Behandlung mit NE3107 über 3 Monate bei 23 Patienten mit mittelschwerer kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und leichter AD zu beobachten, wie unten beschrieben.
MCI- und leichte AD-Patienten, die mit NE3107 behandelt wurden, erlebten eine verbesserte Kognition, die durch mehrere Bewertungsinstrumente gemessen wurde, einschließlich einer Verbesserung um 2,1 Punkte auf der ADAS-Cog11-Skala (p = 0,03). Darüber hinaus korrelierte diese Verbesserung der Kognition signifikant mit einer Verringerung der Entzündung (TNFα).
NE3107 reduzierte die CSF-Phospho-tau-Spiegel um -1,66 pg/mL (p = 0,0343) und das Verhältnis von p-tau zu Amyloid-Beta 42 (Aβ 42 ) um -0,0024 (p = 0,01). P-tau und Aβ sind traditionelle Biomarker der AD-Progression und stehen seit Jahrzehnten im Mittelpunkt von AD-Forschern.
18 von 22 Patienten mit abnormalen Baseline-Scans zeigten eine Verbesserung in einer oder mehreren Gehirnregionen, wie aus fortgeschrittenen MRT-Techniken hervorgegangen
Die Patienten sahen eine signifikante Verringerung der Methylierung ihrer DNA, was -3,3 Jahren auf der Horvath DNA-Methylierung Skin Blood Clock entsprach.
Es wurden keine arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse beobachtet
Während wir die riesigen Datenmengen analysiert haben, die aus dieser Studie generiert wurden, glauben wir, dass wir jetzt den möglichen Grund aufgedeckt haben, warum NE3107 mit den oben beschriebenen beeindruckenden Ergebnissen in Verbindung gebracht wurde, und unser Team präsentierte die Daten am vergangenen Wochenende auf der Internationalen Konferenz der Alzheimer's Association in Amsterdam.
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1 Standorte auf DNA-Strängen, an denen sich Cytosin neben Guanin befindet, dem Ort, an dem DNA "methyliert" werden kann. Siehe das Ende dieses Briefes für eine grundlegende Einführung in Genetik und Epigenetik, einschließlich der Rolle von CpGs.
Um die Daten zu erklären, lassen Sie mich mit der grundlegenden Tatsache beginnen, dass alles in unserem Körper durch unsere DNA und Gene codiert ist und dass epigenetische Faktoren (Diät, Bewegung, Altern usw.) die Art und Weise beeinflussen, wie unsere Gene dekodiert werden. DNA-Methylierung (DNAm) ist vielleicht der am meisten untersuchte Bereich in der Epigenetik, und ein moderner Analysator von Illumina kann den DNAm-Grad von über 850.000 "CpG-Sonden" messen, die mit den über 25.000 Genen in unserem Genom verbunden sind (siehe Ende dieses Briefes für einen grundlegenden Primer über Genetik und Epigene
In Amsterdam präsentierte unser Team dieses Poster, das zeigte, wie die Behandlung mit NE3107 zu einer Reduzierung von >50% des DNAm von über 400 CpGs führte und einige in einer Weise, die signifikant mit beobachteten klinischen Verbesserungen in Kognition, Biomarkern und bildgebenden Endpunkten korreliert. Mit Illumina-Analysatoren fanden wir heraus, dass die Behandlung mit NE3107 über drei Monate zur Reduzierung des DNAms von:
1) 14 CpGs im Zusammenhang mit entzündungshemmenden Genen, die signifikant mit der Reduktion der TNFα-Spiegel im Plasma korrelieren, die als Hauptregulator der Entzündung gilt. Wir glauben, dass dies einen Teil des epigenetischen Verständnisses für Folgendes bietet:
a) Warum unsere Studie einen Zusammenhang zwischen Verbesserungen der Kognition und der Reduktion von TNFα sah.
b) Warum experimentelle Therapien, die auf TNFα beim Menschen abzielen, mit einer verbesserten kognitiven Funktion in Verbindung gebracht wurden. 1
c) Warum eine reale Evidenzstudie ergab, dass Patienten, die Anti-TNF-Medikamente für verschiedene Erkrankungen einnahmen, ein um 50 % geringeres Risiko für die Entwicklung von AD sahen. 2
d) Warum viele andere Forscher Entzündungen mit DNAm in Verbindung gebracht haben, 3, was sich wiederum nachweislich auf eine Vielzahl von Krankheiten auswirkt, darunter verschiedene Formen von Krebs, 4 altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen und Demenz, 5 Parkinson-Krankheit, 6 Herz-Kreislauf-Erkrankungen, 6, 7 COPD und Atemwegserkrankungen, 8 chronische Nierenerkrankungen, 9 entzündliche Darmerkrankungen, 10 Sepsis
2) 43 CpGs im Zusammenhang mit antioxidativen Genen, die signifikant mit einem Anstieg des Preuneus-Glutathionspiegels im Gehirn korrelieren. Es hat sich gezeigt, dass ein verringerter Glutathionspiegel mit einem kognitiven Rückgang verbunden ist. 12
3) Zahlreiche CpGs, die mit Genen im Zusammenhang mit Insulinsignalisierung und antioxidativen Reaktionen in Verbindung stehen, die signifikant mit volumetrischen Veränderungen im Gehirn korrelieren, die mit Veränderungen der kognitiven Funktion bei Patienten mit MCI und Demenz in Verbindung gebracht wurden. 13
4) Zahlreiche CpGs im Zusammenhang mit Insulinsignalisierung, Antioxidantien, entzündungshemmenden, anti-apoptotischen, antiamyloiden und Neurostimulation, die signifikant mit der Verbesserung der Kognition und traditionellen AD-Biomarkern korrelieren.
Insgesamt identifizierte unsere Analyse in unserer Studie über 3.000 statistisch signifikante Korrelationen zwischen DNAm-Reduktionen verschiedener CpGs und kognitiven, Biomarker- und Neuroimaging-Endpunktbewertungen.
In vollem Umfang glauben wir, dass die Daten darauf hindeuten, dass NE3107 das Potenzial haben könnte, epigenetische Veränderungen zu reduzieren, die durch Entzündungen verursacht werden, und dass NE3107 das Potenzial haben kann, Entzündungen und oxidativen Stress zu reduzieren, die homöostatische Regulation wiederherzustellen und die Wiederherstellung der Genexpression zu ermöglichen, die dann die neuronale 14 , 15
Auswirkungen auf die Phase-3-AD-Studie
Unsere NM101-Studie ist seit Februar 2023 vollständig eingeschrieben und steht kurz vor ihrem Abschluss bis Ende September. Die Topline-Datenlesung wird im Zeitrahmen von Oktober bis November erwartet.
Da wir uns der Datenlesung nähern, bin ich immer optimistischer, was wir auf der Grundlage der Gesamtheit der Daten, die wir offengelegt haben, sehen werden. Die oben beschriebenen Daten deuten darauf hin, dass NE3107 eine aktive epigenetische Wirkung haben kann, die mit Verbesserungen der Entzündung, der Insulinsignalisierung und anderer kritischer biologischer Prozesse in einer Weise verbunden ist, die signifikant mit Verbesserungen der Kognition, der AD-Biomarker und der bildgebenden Endpunkte korreliert. Diese kleine Sondierungsstudie mit nur 23 Patienten lieferte statistisch signifikante Daten zu so vielen Maßnahmen und Korrelationen. Unter der Annahme, dass epigene Veränderungen, die in der Phase-2-Studie beobachtet wurden, von der NE3107-Aktivität und nicht von einem Placebo oder einem Zufallseffekt stammen, würde man erwarten, dass die 200 Patienten, die in der NM101-Studie mit NE3107 behandelt wurden, bei denselben Maßnahmen dramatisch andere Ergebnisse als die 200 Patienten im Placebo-Arm haben sollten.
Darüber hinaus geben die Daten, die wir kürzlich auf den 83. wissenschaftlichen Sitzungen der American Diabetes Association, die vom 23. bis 26. Juni stattfanden, vorgestellt haben, weitere Unterstützung für das, was wir erwarten können. Diese Posterpräsentation lieferte keine Ergebnisse oder Anzeigen. Stattdessen lieferte es die ersten Daten über die 400 Patienten in der NM101-Studie, als sie die Studie begannen (d.h. zu Beginn), einschließlich:
Die große Mehrheit der Patienten hatte erhöhte Entzündungsmarker und war übergewichtig. Große Portionen haben ein gewisses Maß an metabolischer Dysregulation, einschließlich Bluthochdruck (61%), beeinträchtigtem Glukosestoffwechsel (52%), Insulinresistenz (47%), Hypertriglyceridämie (40%) und Hypercholesterinämie (30%).
Patienten, die Amyloid-Beta-positiv (Aβ+) sind, hatten zu Studienbeginn vergleichbare CDR-SB-Scores wie diejenigen, die Aβ-negativ (Aβ-) sind. Dies unterstützt unsere These die ganze Zeit, dass Aβ nicht der einzige Faktor sein kann, der AD oder kognitiven Rückgang vorantreibt.
Aβ+-Patienten hatten schlechtere ADAS-Cog12- und MMSE-Scores (was auf eine geringere kognitive Funktion hinweist) als die Aβ-Patienten, während die Aβ-Patienten im Vergleich zu ihren Aβ+-Gegenstücken eine signifikant höhere Entzündung, Insulinresistenz, IFG und Bluthochdruck hatten. Wir interpretieren diese Daten so, dass metabolische Faktoren für alle kritische Treiber des kognitiven Rückgangs sind und dass das Vorhandensein von Aβ ein Faktor ist, der zum kognitiven Verfall beiträgt - aber kein kausaler - Faktor ist.
Patienten, die in früheren Studien mit NE3107 behandelt wurden, haben Verbesserungen bei Entzündungen, Glukosestoffwechsel, Insulinresistenz, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie usw. festgestellt. Wir glauben, dass die Tatsache, dass Patienten die Studie mit erhöhten Konzentrationen dieser Faktoren begonnen haben, einen zusätzlichen vorsichtigen Optimismus für die NM101-Studie bietet, da NE3107 in früheren Studien einen potenziellen Einfluss auf diese Bereiche gezeigt hat.
Schlussfolgerungen
Am Ende glauben wir, dass der kognitive Rückgang oder die Verbesserung mit der neuronalen Gesundheit beginnt. Neuronen sammeln nicht spontan Aβ-Plaques an, die dazu führen, dass Patienten kognitiv abnehmen. Neuronen sind vielleicht die Zellen, die den höchsten Grad an Homöostase benötigen, um die Gesundheit zu erhalten. Wir glauben, dass die kumulative Dysregulation vieler unterschiedlicher Systeme im Körper zur Verschlechterung der neuronalen Gesundheit beiträgt - Insulinresistenz und beeinträchtigte Glukosesignalisierung tragen zu einer geringeren Glukoseverfügbarkeit (der Schlüsselenergiequelle für Zellen) bei; reduzierte Antioxidantien tragen zu mitochondrialem Stress und anderen Faktoren bei, die zum Zelltod führen, und Bluthochdruck kann zu einer
Basierend auf unserem Verständnis davon, wie NE3107 potenziell funktioniert, und der Daten, die aufgedeckt wurden, glauben wir, dass NE3107 eine breite und multisystemische regulatorische Wirkung haben könnte. Die Daten zeigen, dass NE3107 Entzündungen reduziert haben kann, indem es möglicherweise die Produktion von TNFα moduliert, was an und für sich dazu führen kann, den pro-entzündlichen Zyklus zu durchbrechen, die Insulinresistenz zu reduzieren und die Phosphorylierung von Tau in p-tau zu reduzieren. Darüber hinaus deuten die Daten aus der explorativen Phase-2-Studie darauf hin, dass NE3107 potenziell einen epigenetischen Effekt haben kann, der über 400 CpGs und mit Verbindungen zu über 3.000 statistisch signifikanten Korrelationen zwischen DNAm-Reduktionen verschiedener CpGs und kognitiven, verhaltens- und neuroimagingischen Endpunkten beeinflusst. Wir glauben, dass all dies zusammen zu einer besseren neuronalen Gesundheit beiträgt, was sich auf die kognitive Verbesserung auswirken sollte.
Basierend auf all dem glauben wir, dass wir eine fundierte wissenschaftliche und epigenetische Erklärung haben, warum NE3107 funktionieren könnte, und wir warten jetzt auf die Auslesung der NM101-Studie, um all dies zu bestätigen.
Grundlegende Grundierung für Genetik und Epigenetik
Alles in unserem Körper wird durch unsere DNA und Gene kodiert, und verschiedene Agenten entschlüsseln dann die Gene, damit der Körper alle Proteine, Enzyme, Zellen usw. herstellen kann, die er benötigt. Die moderne Humangenetik begann in den 1990er Jahren, als das Human Genome Project 13 Jahre und 2,7 Milliarden Dollar brauchte, um das erste menschliche Genom zu sequenzieren und damit die erste vollständige Karte jedes Gens in einem Körper zu liefern. Wir wissen jetzt, dass es mehr als 25.000 Gene (von denen viele noch nicht vollständig verstanden sind) in unserem Genom gibt, die von über 6 Milliarden DNA-Basenpaaren codiert sind. Dieses Verständnis ermöglichte es den Forschern, zu untersuchen, wie Veränderungen in bestimmten Genen Krankheiten beeinflussen können. Die Technologie hat sich seit den 1990er Jahren deutlich weiterentwickelt, und Forscher können jetzt Analysatoren von Unternehmen wie Illumina verwenden, um ein ganzes Genom für ein paar tausend Dollar innerhalb weniger Tage zu sequenzieren.
Wir wissen auch, dass unser eigenes Verhalten (Dinge wie Ernährung und Bewegung) und Umweltfaktoren die Funktionsweise unseres Körpers beeinflussen können. Epigenetik ist die Untersuchung, wie Verhalten und Umwelt die Art und Weise beeinflussen, wie unsere Gene zusätzlich zum genetischen Code selbst funktionieren. Der beste Weg, Epigenetik zu visualisieren, ist mit einer Analogie. Eine DVD enthält alle codierten Informationen, die für den Laser in einem Player benötigt werden, um zu dekodieren und schöne Bilder und Töne zu erzeugen. Bei wiederholter Verwendung kann diese DVD zerkratzt und mit Fingerabdrücken verschmiert werden, die den Laser daran hindern, die Informationen klar zu entschlüsseln, was zu Wiedergabeproblemen führt. Epigenetische Faktoren ähneln dem Verschmieren und Kratzen der DVD, da sie an unserer DNA befestigt werden und ihre normale Decodierung verhindern. Mit abnormaler Dekodierung (ala Überspringen und Wiedergabeprobleme) erhalten Sie Veränderungen in Proteinen, Enzymen und Zellen, die Krankheiten verursachen können.
Der vielleicht am meisten untersuchte Bereich der Epigenetik beinhaltet die DNA-Methylierung, die der Prozess ist, wie Methylgruppen aus der DNA hinzugefügt oder entfernt werden und somit die Expression verschiedener Gene in unserem Körper regulieren. 16 Viele Studien haben gezeigt, dass Gene mit zunehmendem Alter, 17, 18, 19 über- oder untermethyliert werden, was darauf hindeutet, dass die Modulation der DNA-Methylierung die Auf- oder Abwärtsregulierung bestimmter Gene ermöglichen und somit die Krankheiten des Alterns modulieren könnte. Das Ausmaß der DNA-Methylierung kann jetzt leicht mit Illumina-Analysatoren untersucht werden, die den Prozentsatz der Methylierung von über 850.000 spezifischen "CpG-Sonden" quantifizieren, die mit verschiedenen Genen verbunden sind.
Die DNA besteht aus vier Nukleosiden: Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) oder Thymin (T). DNA ist eine Doppelhelix, bei der ein C auf einem DNA-Strang immer mit einem G auf dem anderen Strang gekoppelt ist. Wenn C auf ein G auf demselben DNA-Strang folgt, wird eine CpG-1-Site erstellt. Verschiedene DNA-Methyltransferasen können das Cytosin an einer CpG-stelle "methylieren", indem sie eine Methylgruppe hinzufügen, um 5-Methylcytosine zu bilden. Wenn DNA methyliert ist, können die Moleküle, die für die Dekodierung der DNA verantwortlich sind, Schwierigkeiten haben, das zugrunde liegende C zu lesen. Wenn genügend Missverständnisse auftreten, könnten biologische Folgen im Zusammenhang mit Krankheiten auftreten - dies ist das biologische Äquivalent dazu, dass der Laser nicht in der Lage ist, an den Kratzern und Fingerabdrücken vorbeizulesen, was zu Überspringen und Wiedergabeproblemen führt.
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