Diskussion zu SANTHERA PHARMACEUTICALS HOLDING AG (Seite 295)

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Antwort auf Beitrag Nr.: 55.990.767 von Bitcoin1971 am 20.10.17 12:25:43

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Wirksamkeit von Idebenon zur Erhaltung der Atemfunktion über klinisch bedeutsamen Schwellenwerten für die erzwungene Vitalkapazität (FVC) bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie

Artikelart: Forschungsartikel
Autoren: Mayer, Oscar H. a | Leinonen, Mika b ; c | Rummey, Christian c | Meier, Thomas b | Buyse, Gunnar M. d ; *
Zugehörigkeiten: [ a ] Das Kinderkrankenhaus von Philadelphia, Philadelphia, USA | [ b ] Santhera Pharmaceuticals, Liestal, Schweiz | [ c ] Klinische Datenwissenschaft, Basel, Schweiz | [ d ] Universitätskliniken Leuven, Leuven, Belgien
Korrespondenz: [*] Korrespondenzanschrift: Professor Dr. Gunnar M. Buyse, MD, PhD, Pädiatrische Neurologie, Universitätskliniken Leuven, Herestraat 49, B -3000 Löwen, Belgien. Tel .: [phone]; Fax: [phone]; E-Mail: [e-mail] .
Schlüsselwörter: Lungenfunktion, Atmung, Idebenon, Duchenne-Muskeldystrophie, erzwungene Vitalkapazität
DOI: 10.3233 / JND-170245
Journal: Journal of Neuromuscular Diseases , Bd. 4, Nr. 3, S. 189-198, 2017
Veröffentlicht: 29. August 2017
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Abstrakt

Hintergrund:
Patienten mit DMD erleben progressive restriktive Atemwegserkrankungen und letztlich ein respiratorisches Versagen. Standard of Care Richtlinien befürworten Änderungen im Krankheitsmanagement, wenn die erzwungene Vitalkapazität prozentualer prognostizierter (FVC% p) Werte unterhalb der klinisch relevanten Schwellenwerte liegt. Die Phase-3-DELOS-Studie bei Patienten mit DMD zeigte, dass Idebenon den Verlust des maximalen exspiratorischen Flusses und des FVC im Vergleich zu Placebo reduziert (Buyse GM et al., Lancet 2015, 385: 1748-57).
Objektiv:
Post-hoc- Analysen wurden durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Behandlung mit Idebenon das Risiko verringern könnte, dass Patienten klinisch bedeutsame Grenzwerte für FVC% p unterschreiten.
Methoden:
In der DELOS-Studie wurden DMD-Patienten im Alter von 10 bis 18 Jahren, die keine Glucocorticoide erhielten, 12 Monate lang mit Idebenon (N = 31) oder Placebo (N = 33) behandelt. Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei FVC und FVC% p wurde durch Spital-Spirometrie bewertet und durch ein gemischtes Modell von wiederholten Messungen und einer Steigungsanalyse analysiert und der Anteil der Patienten, die klinisch signifikante Schwellwerte von FVC% p unterschritten, wurde verglichen.
Ergebnisse:
Die Veränderung über 1 Jahr bei FVC und FVC% p zeigte ein konsistentes Muster zugunsten der Idebenon-Behandlung über mehrere Analysemethoden und weniger Patienten in der Idebenon-Gruppe sanken um 10% oder mehr bei FVC und FVC% p im Vergleich zu Placebo. Es gab auch weniger Patienten in der Idebenon-Gruppe (15%) mit einer Abnahme unter der FVC% p von 50% im Vergleich zur Placebogruppe (25%) und weniger Patienten in der Idebenongruppe (28% von 50% oder 40% oder 30% im Vergleich zur Placebo-Gruppe (43%).
Schlussfolgerungen:
Diese Daten tragen zur Konsistenz und klinischen Aussagekraft der Ergebnisse der DELOS-Studie bei, die zeigen, dass Idebenon den Verlust der Lungenfunktion bei Patienten mit DMD verlangsamen kann.
EINFÜHRUNG
Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist die häufigste und verheerendste Art der Muskeldystrophie [ 1 ]. Mit zunehmendem Alter führt eine progressive respiratorische Muskelschwäche, die die akzessorischen Muskeln des Brustkorbs und das Zwerchfell beeinträchtigt, zu einer restriktiven Atemwegserkrankung, einer gestörten Clearance von Atemwegssekreten, rezidivierenden Lungeninfektionen aufgrund eines unwirksamen Hustens und schließlich zu einem respiratorischen Versagen [ 2-5 ].
Der Rückgang der erzwungenen Vitalkapazität (FVC) oder der FVC als prognostizierter Prozentsatz (FVC% p) ist der beste validierte Lungenfunktionsprädiktor der frühen Morbidität und Mortalität bei Patienten mit DMD [ 6-8 ]. Abnahme der FVC% p beginnt etwa im Alter von 7 Jahren und erreicht im Alter von 10 Jahren die Schwelle von 80%, typischerweise definiert als Untergrenze oder Normalbereich. Danach sinkt FVC% p fast linear mit einer absoluten Rate von ungefähr 5-8% pro Jahr bis zu einem Alter von ~20 Jahren, wenn FVC% p einen Boden erreicht [ 9-11 ]. Daten aus der umfassenden CINRG Duchenne Natural History Studie [ 12 ] zeigen weiterhin, dass der Rückgang der FVC% p signifikant mit einer erhöhten Hospitalisierungsrate korreliert [ 11 ].
Gegenwärtige Empfehlungen für die Beurteilung der Lungenfunktion in DMD stehen zur Verfügung [ 6, 7, 13 ]. Darüber hinaus empfehlen Leitlinien der Standardtherapie eine regelmäßige Überwachung der Lungenfunktion, sobald DMD-Patienten nicht ambulant werden, das Alter von 12 Jahren erreichen oder mit einem FVC% p von unter 80% vorliegen [ 6, 14 ]. Jüngste Einschätzungen zeigen jedoch, dass die Pflegeleitlinien insgesamt schlechter sind [ 15, 16 ], was die Patienten mit potenziellen Gesundheitsrisiken in Verbindung mit einem Rückgang der Lungenfunktion konfrontiert.
Das Risiko einer moderaten Lungeninsuffizienz ist mit einem FVC% p verbunden, der unter 50% fällt. Insbesondere wenn FVC% p unter 50% fällt, können DMD-Patienten früh klinische Symptome wie nächtliche Hypoventilation, Nachtwachen, morgendliche Kopfschmerzen und Konzentrationsprobleme haben. Darüber hinaus werden Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine post-prozessuale respiratorische Insuffizienz betrachtet, wenn sie einer Vollnarkose oder prozeduralen Sedierung unterzogen werden. Diese Risiken steigen weiter, sobald der FVC% p unter 30% fällt [ 17 ]. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer moderaten pulmonalen Insuffizienz mit FVC% p von <50% verbunden und eine schwere pulmonale Insuffizienz bei DMD wird bei Patienten mit FVC% p <30% berücksichtigt [ 14, 17, 18]. Für Patienten mit FVC% p <50% wird ein präoperatives Training und die postoperative Anwendung von nicht-invasiver Beatmung empfohlen und für Patienten mit FVC% p <30% als obligatorisch erachtet [ 19 ]. Zusätzlich wird ein Abfall der FVC% p unter 40% als Schwellenwert erkannt, unterhalb dessen manuelle und mechanisch unterstützte Husten-Techniken notwendig sind, um eine effektive Atemwegssperre zu unterstützen [ 14, 19 ]. Der Übergang zwischen diesen klinisch relevanten Lungenfunktionskategorien, die durch die Schwellenwerte für FVC% p bestimmt werden, befasst sich mit einer Änderung der Patientenversorgung und des Managements, wie sie in den Leitlinien für die Standardtherapie empfohlen wird [ 14, 19 ] ( Tabelle 1 ).
Tabelle 1
Klinisch relevante Grenzwerte für FVC% p nach Pflegestandard
FVC% p Kategorie Patientenstatus Medizinische Empfehlung / Standard der Pflege
<50% Moderate Lungeninsuffizienz Besondere Vorsichtsmaßnahmen während der Operation (z. B. Skoliose-Operation); empfohlene postoperative Anwendung von nicht-invasiver Beatmung
<40% Anzeichen und Symptome einer Hypoventilation Volumen Rekrutierung / Tiefenlunge Techniken; Manuelle und mechanische assistierte Husten-Techniken
<30% Hohes Risiko einer Hypoventilation Nächtliche Beatmung; obligatorische postoperative nicht-invasive Beatmung
Die DELOS - Studie war ein prospektiv geplant, multizentrische , Phase 3 die klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Idebenone (Raxone Auswertung ® 150 mg Tabletten, Santhera Pharmaceuticals, Schweiz) im Vergleich zu Placebo bei Patienten 10-18 Jahre alt zu Beginn der Studie und nicht die gleichzeitige Verwendung von Glukokortikoide vor und während der 12-monatigen Studie [ 20 ]. Die DELOS-Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten der Idebenon-Behandlung im Peak-Exspirations-Flow, ausgedrückt als Prozent des vorhergesagten (PEF% p). Unterstützende Ergebnisse wurden für zusätzliche exspiratorische und inspiratorische Lungenfunktionsendpunkte beobachtet [ 20, 21]. Weitere Analysen der DELOS-Studie zeigten, dass mehr Patienten in der Placebo-Gruppe im Vergleich zur Idebenon-Gruppe bronchopulmonale Nebenwirkungen (BAE) einschließlich Atemwegsinfektionen [ 22 ] hatten. Darüber hinaus war die Anzahl der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die aufgrund von Atemwegserkrankungen zu Krankenhauseinweisungen führten, in der Placebogruppe höher als die vermehrte Anwendung von Antibiotika, die üblicherweise zur Behandlung bronchopulmonaler Komplikationen verschrieben werden [ 22 ]. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Schutzwirkung von Idebenon auf die Lungenfunktion klinisch aussagekräftig ist, und wir stellten daher die Hypothese auf, dass in der DELOS-Studie mehr Patienten in der Idebenon-Gruppe oberhalb der klinischen Grenzwerte von 50%, 40% und 30% Patienten in der Kontrollgruppe.
PATIENTEN UND METHODEN
Patienten
Eine detaillierte Beschreibung des DELOS-Versuchsdesigns und der Methodik wurde zuvor veröffentlicht [ 20]. Kurz gesagt, Lungenfunktionsdaten wurden von Patienten erhalten, die an der DELOS-Studie teilnahmen, die zwischen Juli 2009 und Dezember 2012 in Studienzentren in Belgien, Deutschland, den Niederlanden, der Schweiz, Frankreich, Schweden, Österreich, Italien, Spanien und den USA durchgeführt wurde. Patienten im Alter von 10-18 Jahren mit einer dokumentierten und bestätigten Diagnose von DMD waren für die Einschreibung geeignet. Die Studienteilnehmer hatten mindestens 12 Monate vor Studienbeginn auf die Einnahme von Glukokortikoiden (GC) verzichtet und durften während des 52-wöchigen Studienzeitraums keine GC einnehmen. Darüber hinaus wurden nur Patienten eingeschlossen, die das Stadium der Lungenfunktion mit einem PEF-Ausgangswert von p <80% erreicht hatten. Es gab keine Selektionskriterien für den ambulanten Status oder für einen Dystrophin-Genmutationstyp. Patienten, die von der assistierten Beatmung am Screening und / oder der Basislinie (definiert als nichtinvasive nächtliche Beatmung, nicht invasive Beatmung am Tag oder kontinuierliche invasive Beatmung) abhängig waren, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Intention-to-Treat (ITT) -Population bestand aus 64 Patienten; 33 Patienten wurden in die Placebo-Gruppe randomisiert, 31 Patienten erhielten Idebenon 900 mg / Tag (3 mal 2 Tabletten zu den Mahlzeiten).
Der Prozess und alle Änderungen des Protokolls wurden von den zuständigen nationalen Behörden und den institutionellen Überprüfungsgremien oder unabhängigen Ethikkomitees in den Ländern der teilnehmenden Zentren genehmigt und entsprechend der guten klinischen Praxis und den Grundsätzen der Erklärung von Helsinki durchgeführt. Vor jedem studienbezogenen Verfahren wurde eine schriftliche Einverständniserklärung von allen Patienten und / oder Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt. Diese Studie ist registriert unter ClinicalTrials.gov, Nummer NCT01027884, und das Gesamtergebnis wurde zuvor berichtet [ 20-22 ].
Bewertung der erzwungenen Vitalkapazität (FVC)
Während der Krankenhausbesuche bei Screening, zu Studienbeginn (innerhalb von 6 Wochen nach der Voruntersuchung) und in den Wochen 13, 26, 39 und 52 mit Hilfe des Pneumotrac Spirometers 6800 (Vitalograph, UK) wurde die erzwungene Vitalkapazität (FVC) eines qualifizierten, ausgebildeten und zertifizierten Bewerters und gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society / European Respiratory Society [ 23 ]. Um Reifeänderungen zu berücksichtigen, wurde die FVC (gemessen in L) auf den prozentualen Prozentsatz der prognostizierten Werte (% p) normiert, wobei die Gleichungen aus der dritten National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) für die Interpretation von Spirometrieergebnissen verwendet wurden [ 24 ]. Höhenschätzungen wurden aus ulnaren Längenmessungen abgeleitet [ 25, 26 ].
statistische Analyse
Veränderungen der Baseline bei FVC und FVC% p für die ITT-Population wurden wie in [ 20 ] beschrieben durch ein gemischtes Modell für wiederholte Messungen (MMRM) mit Behandlungsgruppe, Besuch und Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und Besuch als fixe Faktoren im Modell und Baseline-Bewertungen als Kovariate verwendet. Das MMRM wurde unter Verwendung von Änderungen von der Basislinie zu allen post-baseline-Besuchen (Wochen 13, 26, 39 und 52) als Antwortvariablen berechnet. Dieses Modell wurde verwendet, um die Behandlungsdifferenz in Woche 52 (vordefinierte primäre Analyse), bei den anderen Besuchen und einen Gesamtunterschied über die Wochen 13-52 zu schätzen. Eine Sensitivitätsanalyse wurde nach einer kürzlich beschriebenen Methode zur Berechnung der jährlichen Abnahme der FVC unter Verwendung eines Zufallskoeffizienten-Regressionsmodells mit zufälligen Steigungen und Abschnitten [ 27]. Dazu wurde ein Zufallskoeffizienten-Regressionsmodell mit zufälliger Steigung (Intercept für den zufälligen Effekt der Beurteilungszeit, ausgedrückt in Jahren) und zufälligem Intercept an die Veränderungen vom Ausgangswert angepasst. Alle post-baseline Werte wurden als Antwortvariablen in das Modell aufgenommen. Zusätzlich zu den zufälligen Steigungen und Abschnitten enthielt das Modell den fixierten Effekt für die Behandlungsgruppe (Idebenon oder Placebo) und den Basiswert als Kovariate. Die Zeit bis zum Überschreiten einer klinisch relevanten Schwelle von FVC% p (<50%, <40%, <30% oder einer der drei Schwellen) und die Zeit bis zum klinisch relevanten Rückgang der FVC oder FVC% 10%) oder die Zeit bis zu einem Rückgang der FVC wurden mit zwei unterschiedlichen Ansätzen analysiert. Zuerst, die Zeit bis zum ersten Ereignis (Überschreiten einer Schwelle oder Abnahme) wurde unter Verwendung der oben angegebenen Kriterien analysiert. Zweitens wurde die Zeit bis zum ersten persistenten Ereignis analysiert. Ein Ereignis wurde als persistent eingestuft, wenn der FVC- oder FVC% p-Wert bei allen nachfolgenden Bewertungen bis zum Ende der Studie unter dem Schwellenwert blieb. Die Analysen zur Überquerung der klinisch relevanten Schwellenwerte wurden unter den Teilnehmern durchgeführt, die für das Überschreiten der Schwelle (dh über dem Schwellenwert) angestellt waren, während die Analyse des Rückgangs um 10% bei allen Probanden durchgeführt wurde. Die ereignisbasierten Daten wurden mit Hazard-Ratios ausgewertet, die mit dem Cox-Proportional-Hazards-Modell berechnet wurden. Die Patienten, die kein Ereignis hatten, wurden zum Zeitpunkt der letzten FVC-Bewertung zensiert. Alle Analysen wurden mit SAS 9 durchgeführt.
ERGEBNISSE
Patientencharakteristika und allgemeiner Krankheitsstatus
Die Patientencharakteristika zu Studienbeginn für die ITT-Population (N = 64) und getrennt durch die Behandlungsgruppe (Idebenon: N = 31, Placebo: N = 33) wurden bereits beschrieben [ 20, 28 ]. Kurz gesagt, Patienten im Alter von 10 bis 18 Jahren wurden eingeschrieben, was zu einem Durchschnittsalter der Studienpopulation von 14,3 (SD 2,7) Jahren [Idebenon: 13,5 (SD: 2,7); Placebo: 15,0 (SD: 2,5)]. Die teilnehmenden Patienten befanden sich bereits in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium, wie der hohe Anteil der nichtambulanten Patienten (92,2%) und der insgesamt hohe Brooke-Score für die obere Extremität [ 29 ] zeigt. Nur 7 von 64 Patienten (10,9%) hatten einen Brooke-Score von 1 oder 2, aber 38 von 64 (59,4%) Patienten hatten bereits einen Brooke-Score von 5 oder 6 erreicht, was impliziert, [ 28]. Zu Beginn hatten beide Behandlungsgruppen eine vergleichbare FVC [Idebenon: 1,9 L (SD 0,5); Placebo: 1,9 l (SD: 0,5)] und FVC% p [Idebenon: 55,3% (SD 15,8); Placebo: 50,4% (SD: 20,0)].
Änderung der FVC und FVC% p nach Behandlungsgruppe im 52-wöchigen Studienzeitraum
Die Änderung der FVC vom Ausgangswert zu jedem Studienbesuch (in Woche 13, 26, 39 und 52) und für die Gesamtänderung in den Wochen 13-52, bewertet durch MMRM und die durch das Zufallskoeffizienten-Regressionsmodell [ 27 ] in Tabelle 2 . Alle Analysen zeigten eine nicht-signifikante Veränderung gegenüber der Basislinie für die Idebenon-Gruppe, aber einen statistisch hochsignifikanten Rückgang in der Placebo-Gruppe. Die geschätzten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für die mit MMRM berechnete Veränderung der FVC von der Basislinie bis zur Woche 52 erreichten ein Signifikanzniveau von p = 0,050, während die Änderungen bei den anderen Besuchen, die Analysen unter Berücksichtigung aller Post-Baseline-Besuche oder die Analyse mit dem Zufallskoeffizienten-Regressionsmodell statistisch signifikante Unterschiede zugunsten der Idebenon-Behandlungsgruppe erreichten. Die resultierende Gesamtdifferenz über alle post-baseline-Besuche (Wochen 13-52) in absoluten FVC zugunsten von Idebenon erreichte 122-136 ml je nach der angewandten Analysemethode. Wenn FVC auf den Prozentsatz des prognostizierten Faktorisierens im Patientenalter normalisiert wurde und Ulna-Länge als Surrogatmaß für die Höhe verwendet wurde [ 24, 25, 26 ] führte zu einem vergleichbaren Ergebnis ( Tabelle 3 ). Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für FVC% p unter Verwendung des MMRM in Woche 52 führte zu einem nicht signifikanten Trend ( p = 0,08), während die MMRM-Analysen bei anderen Besuchen MMRM-Analysen unter Berücksichtigung aller Post-Baseline-Besuche oder Analysen unter Verwendung des Zufallskoeffizienten-Regressionsmodells statistisch signifikante Unterschiede zugunsten der Idebenon-Behandlungsgruppe erreichten.
Tabelle 2
Veränderung von Baseline in FVC [mL] nach Behandlungsgruppe und Differenz zwischen den Behandlungsgruppen nach Analysemethode
Analysemethode Idebenon (N = 31) Placebo (N = 33) Gruppenunterschied
Geschätzt p -Wert Geschätzt p -Wert Geschätzt p -Wert
Veränderung Veränderung Unterschied
(95% CI) (95% CI) (95% CI)
MMRM in Woche 13 13 (-51, 78) 0.679 -80 (-143, -17) 0,014 93 (3, 183) 0,043
MMRM in Woche 26 10 (-62, 81) 0,787 -147 (-217, -77) <0,001 157 (56, 257) 0,003
MMRM in Woche 39 14 (-68, 95) 0.739 -148 (-223, -72) <0,001 161 (50, 272) 0.005
MMRM in Woche 52 -41 (-139, 56) 0.402 -175 (-267, -83) <0,001 134 (-0, 268) 0,050
MMRM für die Wochen 13-52 -1 (-64, 61) 0.972 -137 (-197, -77) <0,001 136 (50, 223) 0,003
Pistenanalyse für Wochen 13-52 -8 (-66, 49) 0.770 -131 (-187, -75) <0,001 122 (48, 197) 0,002
Geschätzte Änderungen und Unterschiede sind in ml. MMRM: gemischtes Modell für wiederholte Messungen; Steigungsanalyse: Zufallskoeffizienten-Regressionsmodell.
Tisch 3
Veränderung vom Ausgangswert in FVC% p nach Behandlungsgruppe und Differenz zwischen den Behandlungsgruppen nach Analysemethode
Analysemethode Idebenon (N = 31) Placebo (N = 33) Gruppenunterschied
Geschätzt p -Wert Geschätzt p -Wert Geschätzt p -Wert
Veränderung Veränderung Unterschied
(95% CI) (95% CI) (95% CI)
MMRM in Woche 13 -0,48 (-2,44, 1,48) 0.626 -3,75 (-5,67, -1,83) <0,001 3,27 (0,51, 6,03) 0,021
MMRM in Woche 26 -1,69 (-3,77, 0,38) 0.108 -6,41 (-8,44, -4,38) <0,001 4.72 (1.80, 7.63) 0,002
MMRM in Woche 39 -2,86 (-5,86, 0,13) 0,061 -7,84 (-10,64, -5,03) <0,001 4,97 (0,86, 9,09) 0,019
MMRM in Woche 52 -5,67 (-8,36, -2,99) <0,001 -8,95 (-11,47, -6,42) <0,001 3,27 (-0,43, 6,97) 0,082
MMRM für die Wochen 13-52 -2,68 (-4,68, -0,68) 0,009 -6,74 (-8,65, -4,82) <0,001 4,06 (1,28, 6,84) 0.005
Pistenanalyse für Wochen 13-52 -2,55 (-4,38, -0,72) 0.007 -6,69 (-8,47, -4,90) <0,001 4,13 (1,73, 6,54) <0,001
MMRM: gemischtes Modell für wiederholte Messungen; Steigungsanalyse: Zufallskoeffizienten-Regressionsmodell.
Anteil der Patienten mit Rückgang der FVC und FVC% p
Der Anteil der Patienten mit einem Rückgang der FVC und FVC% p um eine Marge ist in Tabelle 4 gezeigt . Bei der Analyse wurden nur Ereignisse berücksichtigt, bei denen der Rückgang bis zum Ende der Studie anhielt und eine spätere Genesung nicht zuließ. Es gab einen höheren Anteil an Patienten in der Placebo-Gruppe mit einem Rückgang der FVC und FVC% p im Vergleich zur Idebenon-Gruppe mit statistisch signifikanten Hazard Ratios, was darauf hindeutet, dass Patienten in der Idebenon-Gruppe ein verringertes Risiko für eine Abnahme der FVC hatten.
Tabelle 4
Anteil der Patienten mit persistierendem Rückgang der FVC% p und FVC zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie zu irgendeinem Zeitpunkt
Patienten mit anhaltendem Rückgang um eine Marge von Baseline zu Woche 52 Idebenon (N = 31) Placebo (N = 33) HR (95% CI) p- Wert
FVC% p 24 (77,4%) 30 (90,9%) 0,43 (0,24, 0,75) p  = 0,003
FVC [L] 16 (51,6%) 27 (81,8%) 0,36 (0,19, 0,67) p  = 0,002
Hazard-Ratio (95% CI) berechnet nach Cox-Modell für die Zeit bis zum ersten persistenten Abnahmeereignis.
Bei anderen Lungenerkrankungen wird ein Rückgang der FVC oder FVC% p von ≥10% als klinisch relevant angesehen [ 30, 31 ]. Die Daten aus der DELOS-Studie wurden daher analysiert, um die Anteile der Patienten in den Idebenon- und Placebo-Gruppen mit einem Rückgang um 10% oder mehr, berechnet als absoluter oder relativer Rückgang, zu bestimmen. Für alle drei Analysen ( Tabelle 5) gab es in der Placebo-Gruppe einen höheren Anteil an Patienten mit einem Rückgang von 10% oder mehr im Vergleich zur Idebenon-Gruppe. Die Hazard Ratio (HR) für die Analyse von Patienten mit einem relativen Rückgang von 10% bei FVC% p und FVC war statistisch signifikant, was auf ein höheres Risiko für Patienten in der Placebo-Gruppe hinweist, die um diese Spanne fallen, wie auch in der Kaplan- Meier-Plot für die Zeit bis zu 10% relativ anhaltender Rückgang der FVC% p ( Fig. 1 ). Das Kaplan-Meier-Diagramm für die Zeit bis zu 10% relativer Abnahme (Erste-Ereignis-Analyse) ist im Supplementary Material Figure 1 dargestellt .
Fig.1
Kaplan-Meier-Analyse für die Zeit bis zu 10% relativen Rückgang der FVC% p (Persistent Event-Analyse).
Kaplan-Meier-Analyse für die Zeit bis zu 10% relativen Rückgang der FVC% p (Persistent Event-Analyse).
Tabelle 5
Anteil der Patienten mit einem Rückgang der FVC% p und FVC um 10% oder mehr zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie
Patienten mit einem Rückgang von 10% oder mehr von Baseline zu Woche 52 Ereignistyp Idebenon (N = 31) Placebo (N = 33) HR (95% CI) p- Wert
FVC% p: 10% absolut erstes Ereignis 8 (25,8%) 14 (42,4%) 0,67 (0,28, 1,61) p  = 0,367
persistent 5 (16,1%) 12 (36,4%) 0,50 (0,17, 1,44) p  = 0,197
FVC% p: 10% relativ erstes Ereignis 21 (67,7%) 27 (81,8%) 0,46 (0,26, 0,81) p  = 0,008
persistent 18 (58,1%) 25 (75,6%) 0,54 (0,30, 1,00) p  = 0,048
FVC [L]: 10% relativ erstes Ereignis 9 (29,0%) 20 (60,6%) 0,35 (0,16, 0,77) p  = 0,009
persistent 7 (22,6%) 16 (48,5%) 0,39 (0,16, 0,95) p  = 0,039
Ereignistyp: Analyse des "ersten Ereignisses" ermöglicht eine spätere Verbesserung; "Persistent" definiert als Rückgang, der bei allen nachfolgenden Bewertungen bis zum Ende der Studie unter dem Schwellenwert bleibt. Hazard Ratio (95% CI) nach Cox-Modell berechnet.
Anteil der Patienten mit FVC% p unter klinisch relevanten Schwellenwerten
Zwanzig Patienten in der Idebenon-Gruppe der DELOS-Studie mit Baseline FVC% p über 50% vorgestellt. Davon fielen 4 Patienten (20%) während des Untersuchungszeitraums unter FVC% p von 50%. In der Placebo-Gruppe legten 16 Patienten mit einer Baseline-FVC% p über 50% an, wobei 7 Patienten (44%) während der Studie unter 50% fielen ( Tabelle 6 ). In ähnlicher Weise fiel auch der Anteil der Patienten in der Placebogruppe unter die FVC% p von 40% bzw. 30%. Die Kaplan-Meier-Analyse für die Zeit bis zum ersten Abfall unter FVC% p von 50% (bei Patienten mit FVC% p über 50% zu Studienbeginn) zeigt, dass diese klinisch relevante Lungenfunktionsschwelle später bei Patienten der Idebenongruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einer Hazard Ratio von 0,34 (95% CI: 0,10-1,18; p = 0,089) zugunsten von Idebenon. Das entsprechende Kaplan-Meier-Diagramm für die Zeit, um unter FVC% p von 50% abzusinken (erste Ereignisanalyse), ist in Ergänzungsmaterial Abbildung 2 dargestellt .
Tabelle 6
Anteil der Patienten, bei denen der FVC% p während der Studie nach Ereignistyp zu jeder Zeit unter 50%, 40% oder 30% fiel
Patienten fallen Ereignistyp Idebenon n (%) Placebo n (%) Gefahrenverhältnis * (95% CI)
in FVC% p unten
50% erstes Ereignis 4 von 20 (20%) 7 von 16 (44%) 0,34 (0,10, 1,18)
persistent 3 von 20 (15%) 4 von 16 (25%) 0,48 (0,11, 2,16)
40% erstes Ereignis 4 von 24 (17%) 4 von 20 (20%) 0,58 (0,13, 2,60)
persistent 4 von 24 (17%) 4 von 20 (20%) 0,61 (0,14, 2,74)
30% erstes Ereignis 4 von 29 (14%) 7 von 28 (25%) 0,59 (0,17, 2,10)
persistent 3 von 29 (10%) 6 von 28 (21%) 0,51 (0,12, 2,15)
jede Schwelle ** erstes Ereignis 10 von 29 (34%) 16 von 28 (57%) 0,51 (0,23, 1,14)
persistent 8 von 29 (28%) 12 von 28 (43%) 0,60 (0,24, 1,49)
Ereignistyp: Analyse des "ersten Ereignisses" ermöglicht eine spätere Verbesserung; "Persistent" definiert als Rückgang, der bei allen nachfolgenden Bewertungen bis zum Ende der Studie unter dem Schwellenwert bleibt. * Gefahrenverhältnisse vom Cox-Modell. ** Jeder Patient wird nur einmal gezählt.
Eine Analyse für Patienten mit einer Abnahme unter FVC% p von 50%, die bis zum Ende der Studie anhielt, führte zu 3 von 20 Patienten (15%) in der Idebenon-Gruppe im Vergleich zu 4 von 16 Patienten (25%) im Placebo Gruppe, die diese Schwelle mit einem nicht signifikanten HR von 0,48 (95% CI: 0,11, 2,16) überschritt. Die entsprechende Kaplan-Meier-Analyse ist in Fig. 2 gezeigt . In ähnlicher Weise gab es weniger Patienten in der Idebenon-Gruppe, die unter 40% oder 30% für FVC% p fielen ( Tabelle 6 ), deren Differenz bei Patienten unter 30% von besonderer klinischer Relevanz ist, da diese Schwelle mit einem hohen Risiko verbunden ist der Hypoventilation.
Fig. 2
Kaplan-Meier-Analyse für die Zeit, um unter 50% der FVC% p von Baseline zu Woche 52 (persistente Ereignisanalyse) zu sinken.
Kaplan-Meier-Analyse für die Zeit, um unter 50% der FVC% p von Baseline zu Woche 52 (persistente Ereignisanalyse) zu sinken.
Die Analyse für Patienten, die unter einer der FVC% p-Schwellenwerte von 50%, 40% oder 30% lagen, führte zu 34% der Patienten in der Idebenon-Gruppe verglichen mit 57% in der Placebo- eine HR von 0,51 (95% CI: 0,23-1,14, p  = 0,099). Der entsprechende Kaplan-Meier-Plot für die Zeit, um unter einen der FVC% p-Schwellenwerte abzusinken (Analyse des ersten Ereignisses), ist in Supplementary Material Figure 3 dargestellt . Die Bewertung für einen persistenten Rückgang unterhalb der FVC% p-Schwellenwerte führte ebenfalls zu einem höheren Anteil der Patienten in der Placebogruppe (43%) im Vergleich zur Idebenongruppe (28%) mit einem nicht signifikanten HR von 0,60 (95% 0,24, 1,49). Die entsprechende Kaplan-Meier-Analyse ist in Abb. 3 dargestellt .
Fig.3
Kaplan-Meier-Analyse für eine Zeitspanne, die unter den Schwellenwerten von 50%, 40% oder 30% für FVC% p von Baseline bis Woche 52 (persistente Ereignisanalyse) liegt.
Kaplan-Meier-Analyse für eine Zeitspanne, die unter den Schwellenwerten von 50%, 40% oder 30% für FVC% p von Baseline bis Woche 52 (persistente Ereignisanalyse) liegt.
DISKUSSION
Diese Arbeit liefert zusätzliche Daten aus der prospektiv geplanten, placebokontrollierten Phase-III-DELOS-Studie, in der 10- bis 18-jährige DMD-Patienten mit Lungenfunktionsstörung und ohne begleitende Glukokortikoide eingeschlossen wurden [ 20 ]. Die teilnehmenden Patienten waren zu einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium übergegangen, wie es in dem hohen Anteil der Studienteilnehmer, die zu Beginn der Studie bereits nicht ambulant waren, und dem hohen Anteil an Patienten, die nicht in der Lage sind, ihre Hände in den Mund zu heben, zu erkennen ist [ 28 ].
Der Rückgang der erzwungenen Vitalkapazität ist derzeit der beste Prädiktor für die Lungenverringerung bei Patienten mit DMD [ 6-8]. In Anlehnung an Leitlinien zur Standardtherapie, die klinisch relevante Grenzwerte für FVC% p definieren, wurde in dieser Arbeit das Risiko von Patienten, die an der DELOS-Studie teilnehmen, bei der Überquerung einer dieser Schwellen im Verlauf des einjährigen Studienzeitraums bewertet. Obwohl diese prospektiv nicht geplant sind, da diese Leitlinien nach dem Start der DELOS-Studie veröffentlicht wurden, erscheinen diese Analysen im Kontext der Patientenbetreuung und -betreuung relevant. Die DELOS-Studie wurde nicht formell für die hier vorgestellten Analysen durchgeführt, aber die Konsistenz der beobachteten Ergebnisse zeigt deutlich, dass Idebenon das Potenzial hat, die Rate des Niedergangs der Lungenerkrankung bei Patienten mit DMD zu verändern, die durch das Überschreiten klinisch relevanter Schwellenwerte für FVC definiert werden.
Die Interpretation dieser Ergebnisse ist auf jugendliche Patienten beschränkt, die während der Studie keine GCs angewendet hatten (entweder hatten die GC mindestens 12 Monate vor der Aufnahme gestoppt oder GCs nicht genommen). Jüngste Daten aus der CINRG Duchenne Natural History Study haben gezeigt, dass die vorteilhafte Wirkung von GCs auf die Lungenfunktion partiell und zeitlich begrenzt ist [ 12, 32 ]. Diese Daten zeigten, dass der Beginn des Lungenfunktionsverlusts bei Patienten, die GK erhalten, um etwa 2 bis 3 Jahre verzögert ist, verglichen mit Patienten, die nicht mit einer GC-Therapie behandelt wurden. Der aktuelle Datensatz zeigte, dass bei einem einmaligen Rückgang der Lungenfunktion der durchschnittliche FVC-Wert pro Jahr im Durchschnitt von Jahr zu Jahr bei allen Patienten vergleichbar ist (dh bei Patienten, bei denen GCs vs. GC-naive oder zuvor mit GC behandelte Patienten ) bis zum Alter von 20 Jahren, wenn sich der FVC% p einem Stockwerk nähert [9-11 ]. Es ist wichtig, dass trotz der Verwendung von GC der Lungenfunktionsverlust vom Alter von ungefähr 7 Jahren bis zu den frühen zwanziger Jahren linear und ungebrochen anhält.
Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für die 1-Jahres-Änderung von FVC und FVC% p zugunsten von Idebenon, die hier berichtet wird, ist mit den Behandlungseffekten anderer Lungenerkrankungen vergleichbar. Insbesondere ist der in Tabelle 2 beschriebene Behandlungseffekt für FVC von 122-136 ml (abhängig von der Analysemethode) günstig mit den beobachteten Behandlungseffekten für zugelassene Medikamente zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), für die Behandlungseffekte von 110-120 ml wurden berichtet [ 20, 27, 33]. Der Behandlungseffekt in der absoluten FVC der DELOS-Studie ist besonders relevant, da er bei jungen Patienten beobachtet wird, während die Daten für IPF von erwachsenen Patienten stammen. Ebenso ist der Behandlungseffekt zugunsten von Idebenon für FVC% p in der DMD-DELOS-Studie auch für die bei IPF-Medikamenten angegebenen Effektgrößen vergleichbar [ 20, 27, 33 ].
Eine hier vorgestellte Analyse untersucht die Wirkung von Idebenon auf die Verringerung des Risikos eines FVC-Abfalls um 10% oder mehr. Für IPF ist gut dokumentiert, dass ein absoluter persistierender Rückgang von FVC% p um 10% einen etablierten Marker für Krankheitsprogression und Mortalität darstellt. Speziell wurde gezeigt, dass das Todesrisiko bei Patienten mit einem Rückgang der FVC% p von ≥10% (z. B. [ 30, 31 ] und darin zitierte Literatur) fast 5-fach höher ist. Darüber hinaus ist der minimale klinisch wichtige Unterschied (MCID) in FVC% p für IPF eine absolute Veränderung zwischen 2% und 6% [ 30 ]. Darüber hinaus wurde in IPF die Relevanz eines Rückganges der FVC% p um 10%, berechnet als relative Marge, berücksichtigt [ 34] und Autoren schließen daraus, dass die Bewertung der relativen Veränderung der FVC% p von 10% relevant ist, da mehr Ereignisse im Vergleich zur Berechnung der absoluten Veränderung bewertet werden. Beide Bewertungsmethoden korrelierten gut mit den Mortalitätsergebnissen.
Obwohl die zugrundeliegenden Pathologien, die zu einer lebensbedrohenden restriktiven Lungenerkrankung führen, zwischen IPF und DMD unterschiedlich sind, ist es dennoch von Interesse, den Anteil der Patienten aus der DELOS-Studie mit einem Rückgang der FVC% p als absolut und relativ zu jedem Zeitpunkt während die 52-wöchige Studie. Wie gezeigt, gab es 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe mit einem persistierenden absoluten 10% -igen Abfall in FVC% p verglichen mit nur 16% in der Idebenon-Gruppe. Diese Ergebnisse werden durch Analysen der persistierenden relativen Abnahme der FVC% p um 10% oder mehr gestützt. Dies ist klinisch sinnvoll, da bei DMD ein Rückgang der FVC% p um 10% mit einem erhöhten Hypoventilationsrisiko einhergeht. Wie Sawnani et al. [ 35 ] gezeigt haben, steigt die Wahrscheinlichkeit einer Hypoventilation bei jedem 10% igen Rückgang der FVC% p um 20% (p  = 0,001). In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen gab es in der Placebo-Gruppe im Vergleich zur Idebenon-Gruppe auch einen 2-fach höheren Anteil an Patienten, der in der Placebogruppe um 10% an FVC (in ml) abnahm.
Zusammengefasst tragen die hier vorgestellten Analysen zum Verständnis der klinischen Relevanz des Behandlungseffekts von Idebenon bei jugendlichen Patienten mit DMD, die keine begleitenden GCs verwenden, hinzu. In Kombination mit Daten, die zuvor aus der DELOS-Studie [ 20-22 ] veröffentlicht wurden, zeigt die Konsistenz der Ergebnisse der Lungenfunktion, dass Idebenon den Verlust der Lungenfunktion bei jugendlichen Patienten verlangsamen kann, die die Lungenfunktions- Abnahmephase erreicht haben. Dies ist von besonderer Bedeutung für Patienten, die sich bereits in der nicht-ambulanten Phase befinden und nicht in der Lage sind, GK zu nehmen, und für die derzeit keine alternative Behandlungsmöglichkeit besteht.
INTERESSENSKONFLIKTE
GMB und OHM sind Ermittler für klinische Studien in DMD, die von Santhera Pharmaceuticals gesponsert werden, und fungieren als wissenschaftliche Berater für Santhera Pharmaceuticals. GMB war Ermittler für klinische Studien bei Duchenne Muskeldystrophie gesponsert von Prosensa und GlaxoSmithKline. OHM unterhält weitere Beratungsbeziehungen zu Bristol-Myers Squib, Capricor Therapeutics, Pfizer, Catabasis Pharmaceuticals, Sarepta Pharmaceuticals, Fibrogen, Biogen, AveXis und Roche. TM und ML sind regelmäßige Mitarbeiter von Santhera Pharmaceuticals. CR ist als klinischer Datenforscher für Santhera Pharmaceuticals tätig. GMB und TM sind Miterfinder von relevanten Patentanmeldungen.
DELOS Studiengruppe (nach Ländern sortiert): Österreich: G. Bernert, F. Knipp (Wien). Belgien: GM Buyse, N. Goemans, M. Van den Hauwe (Leuven). Frankreich: T. Voit, V.Doppler, T. Gidaro (Paris); J.-M. Cuisset, S. Coopman (Lille). Deutschland: U. Schara, S. Lutz (Essen); J. Kirschner, S. Borell, M. Will (Freiburg). Italien: MG D'Angelo, E. Brighina, S.Gandossini (Lecco); K. Gorni, E. Falcier (Mailand); L. Politano, P. D'Ambrosio, A. Taglia (Neapel). Niederlande: JJGM Verschuuren, CSM Straathof (Leiden). Spanien: JJ Vílchez Padilla, N. Muelas Gómez (Valencia). Schweden: T. Sejersen, M. Hovmöller (Stockholm). Schweiz: P.-Y. Jeannet, C. Bloetzer (Lausanne). USA: S. Iannaccone, D. Castro (Dallas); G. Tennekoon, R. Finkel, C. Bönnemann (Philadelphia); C. McDonald, E. Henricson, N. Joyce (Sacramento); S. Apkon, RC Richardson (Seattle).
ERGÄNZUNGSMATERIAL
[1] Die zusätzlichen Zahlen sind in der elektronischen Version dieses Artikels verfügbar: http://dx.doi.org/10.3233/JAD-170245 .
DANKSAGUNG
Die Studie wurde von Santhera Pharmaceuticals gesponsert. Die DELOS Study Group ist den teilnehmenden Patienten und ihren Eltern verpflichtet. Die Autoren danken Sofia Männikkö (4Pharma, Finnland) für die Unterstützung bei statistischen Analysen. GMB ist Senior Clinical Investigator der Forschungsstiftung Flandern (FWO Vlaanderen, Belgien).
REFERENZEN
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[aaahhh]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.982.187 von question-mark am 19.10.17 12:17:46

Ende Q1 2018 wird es wieder interessant. Da wird bestimmt wieder im Vorfeld auf einen erfolgreichen Einspruch gezockt! Auch wenn die Chancen für mich unter 50% liegen, so besteht doch eine Chance auf
bestimmt 200% im Erfolgsfall! Das dürfte genug Anreiz sein für die Tradergemeinde. Bis dahin würde ich mit einem Verkauf warten. Ohne die Zulassung dürfte noch ein Rutsch nach unten zwar kommen, aber das Schlimmste haben wir schon hinter uns. Ohne Raxone bei DMD und nur bei Lohn sehe ich den Kurs nach den ersten Turbolenzen dann bei ca. 30 CHF.
Gruß aaahhh

[question-mark]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.980.462 von Quitoo am 19.10.17 09:20:56

ich denke die Ablehnung ist praktisch eingepreist, das werden nicht viele glauben dass es noch was wird.
Aber anders herum sehe ich auch keinen Grund jetzt zu kaufen, wüsste nicht, was kurzfristig kommen sollte (LHON Verkaufszahlen werden eher wieder enttäuschen)

[Quitoo]

Wo seht ihr den fairen Wert im Falle eines erfolglosen Widerspruchs bei der CHMP?
Wie viel könnte der Kurs noch fallen? Aktuell liegt die Mcap bei ca. 225 Mio. CHF
Demgegenüber steht ein Cashbestand von 78 Mio. CHF (zum 30.06.17) und die LHON EU-Zulassung.

[wandstrasse-ch]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.951.826 von bonDiacomova am 14.10.17 05:26:18

Zitat von bonDiacomova: Although a difference in PEF in favour of Raxone was observed, there was no clear improvement in other indicators of
breathing function or in muscle strength, motor function or quality of life. The Committee also had
some concerns about the way the study was conducted and analysed.

Der kursive Text unterstreicht das, was man glaub von Seiten Santhera mehr oder weniger direkt gesagt hatte: Nämlich dass das CHMP keine Erfahrung hatte mit einem DMD Wirkstoff, der sich nicht auf die muskulären/motorischen Faktoren (Mobilität) auswirkt sondern auf Lungenfunktionen. In dem Bereich hat Santhera wahrscheinlich durchaus eine Chance auf Erfolg bei der Neubeurteilung.

Der fette Text weist allerdings darauf hin, was das CHMP in der Beurteilung auch erwähnt hatte: Santhera hat wahrscheinlich beim Design der Studie tatsächlich Fehler gemacht und falsche Entscheidungen getroffen beim Erheben von Daten in der DELOS Studie. So hat man nun offenbar das Problem, klare Verbesserungen bez. Lungenfunktion so nachzuweisen, dass eine Behörde genügend und/oder die "richtigen" Daten hat, um eben diese Verbesserungen sowohl medizinisch als auch im Bereich der Lebensqualität anzuerkennen.

Aufgrund letzterem befürchte ich, dass der Rekurs von Santhera wahrscheinlich kaum eine Chance auf Erfolg hat. Das ist allerdings einfach meine persönliche Einschätzung.

[bonDiacomova]

Update of 13 October 2017:

EMA/613204/2017 Rev.1
EMEA/H/C/003834/II/03

Refusal of a change to the marketing authorisation for Raxone (idebenone)

On 14 September 2017, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a
negative opinion, recommending the refusal of a change to the marketing authorisation for the
medicinal product Raxone. The change concerned the addition of a new use of Raxone in patients with
Duchenne muscular dystrophy to slow their gradual loss of breathing ability.
The company that applied for the change to the authorisation is Santhera Pharmaceuticals
(Deutschland) GmbH. It may request a re-examination of the opinion within 15 days of receipt of
notification of this negative opinion.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicin…

What were the CHMP’s main concerns that led to the refusal
of the change to the marketing authorisation?

The CHMP was of the opinion that the study results provided by the company were insufficient to
determine the benefit of Raxone in patients with Duchenne muscular dystrophy. Although a difference
in PEF in favour of Raxone was observed, there was no clear improvement in other indicators of
breathing function or in muscle strength, motor function or quality of life. The Committee also had
some concerns about the way the study was conducted and analysed.
Therefore, the CHMP was of the opinion that the benefits of Raxone in patients with Duchenne
muscular dystrophy did not outweigh its risks. Hence, the CHMP recommended that the change to the
marketing authorisation be refused

[question-mark]

hat heute schön gedreht, ob es jetzt mal wieder zu einer Gegenbewegung kommt?

[aaahhh]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.898.881 von aaahhh am 06.10.17 20:15:17

Noch bleibt anzufügen, der email Verkehr ist nicht von dir, sondern von einem Schreiber im anderen Forum, soviel zu ein bisschen Copirightverletzung
Denke das hast du nicht nötig, oder irre ich mich da?
Gruß aaahhh