Mersana Therapeutics mit neuer ADC-Technologie (Seite 5)

[biopadawan]

Antwort auf Beitrag Nr.: 56.079.155 von Ville7 am 02.11.17 09:31:54

Da schließ ich mich an . Der Kursverlauf ist derzeit auch ein reines Gezocke .

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.961.992 von Joschka Schröder am 17.10.17 00:17:25

Zitat von Joschka Schröder: ....
Es ist richtig, dass Mersana im Tierversuch mit XMT-1522 keine nennenswerte Cardiotoxizität beobachtet hat, gastrointestinal gab es jedoch Target-bezogene Probleme. Die Größenordnung dieser Probleme in der klinischen Anwendung kann ich leider nicht einschätzen, wichtig wäre dazu die Kenntnis der Metabolisierungswege. In den einschlägigen Patenten habe ich dazu jedoch bislang nichts gefunden und von Unternehmensseite warte ich noch immer auf brauchbare Informationen. Solange ich dermaßen im Trüben fische, kann ich dort nicht nachhaltig investieren, zumal mittlerweile auch andere Unternehmen Techniken entwickelt haben, die eine hohe Toxinbeladung ermöglichen, mithin XMT-1522 keineswegs allein auf weiter Flur ist. Nur ein Beispiel: Der ADC DS-801 von Daiichi-Sankyo besteht aus dem Mab Trastazumab, an den über Tetrapeptidlinker 7 bis 8 Topoisomerase I-Inhiitoren gebunden sind. Bislang sehr gute Phase 1-Daten, in Kürze soll eine P2 gestartet werden. Lange Rede, kurzer Sinn: Für mich sind bei Mersana einfach noch zu viele Fragen offen. Sollten diese zufriedenstellend beantwortet werden, sähe die Situation natürlich anders aus.
...

Hallo Joschka, hast du die für dich relevanten Fragestellungen inzwischen Antworten erhalten bzw. gefunden und wie hat sich deine Einschätzung der Mersana Technologie und deren Programme (speziell das HER2-Programm) inzwischen bestätigt oder verändert?

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.984.530 von Ville7 am 19.10.17 16:47:18

Sieht so aus, als ob sie in den Angaben ihrer financial statements jeweils den Faktor 1.000 unterschlagen hätten.

[Ville7]

$250, $125 und $63 😜.... ist das ein Witz oder Fehler? Muss das nicht "Tsd" heißen?

[Joschka Schröder]

Offensichtlich präsentiert Mersana nun doch nicht die angekündigten Daten zu XMT-1522 beim bevorstehenden AACR-NCI-EORTC-Meeting.

Vertreten ist dort stattdessen die Firma Asana, die in etwas sonderbarer Weise (dazu unten mehr) mit Mersana kooperiert und beim Meeting präklinische Daten zu ASN004 präsentieren wird. ASN004 ist ein ADC, der auf Mersanas Dolaflexin-Technik basiert. In diesem Fall scheint das Target (5T4 oncofetal antigen) gut geeignet, das es kaum von gesundem Gewebe exprimiert wird.




Presenter/Authors
Roger A. Smith, David J. Zammit, Sanjeeva P. Reddy. Asana BioSciences, Lawrenceville, NJ
Disclosures
R.A. Smith: ; Asana BioSciences. D.J. Zammit: ; Asana BioSciences. S.P. Reddy: ; Asana BioSciences.
Abstract
The 5T4 oncofetal antigen (trophoblast glycoprotein) is expressed in a wide range of malignant tumors, while showing very limited expression in normal adult tissues. This selective pattern of expression establishes 5T4 as an attractive therapeutic target for the Antibody-Drug Conjugate (ADC) strategy. ASN004 is an anti-5T4 ADC that incorporates a novel single-chain homo-dimer antibody, Fleximer® linker technology (Mersana Therapeutics), and cytotoxic dolastatin (auristatin) analog warheads, with a drug/antibody ratio of ~15:1. ASN004 shows high affinity for the 5T4 antigen (Kd < 30 pM), with selective binding and internalization to 5T4-expressing tumor cells. Potent, selective cytotoxicity has been determined for a diverse panel of tumor cell lines. ASN004 provides complete and durable tumor regression in multiple tumor xenograft models, derived from human lung, breast, cervical, and gastric tumor cell lines having a range of 5T4 expression levels. Tumor-free survivors could be achieved in tumor models with a single dose of ASN004, as low as 1 mg/kg iv. The broad, superior activity of ASN004 was demonstrated in a head-to-head study against trastuzumab-DM1, in a low-5T4/high-HER2 expressing tumor model. Finally, efficacy of ASN004 in patient-derived tumor xenograft (PDX) models will be presented. In summary, ASN004 has been established as a promising ADC therapeutic for multiple tumor types, encompassing a wide range of 5T4-expression levels. IND-enabling studies are ongoing in preparation for advancement to clinical development.



Wieso erscheint die Kooperation zwischen Mersana und Asana etwas sonderbar?
Weil es dazu nur spärliche Hinweise gibt, deren Inhalt zudem verblüfft. Im Börsenzulassungsprospekt heißt es nur "In 2016, the Company entered into an agreement to provide limited services for Asana BioSciences, an existing partner, for $250. For the year ended December 31, 2016 and the three months ended March 31, 2017, the Company recorded revenue of $125 and $63, respectively, related to these services". Von anderen Konditionen ist nichts bekannt, Asana erwähnt die Kooperation noch nicht einmal. Da sollte man gelegentlich doch noch einmal gezielt nachfragen.

[Joschka Schröder]

Nachdem zuletzt immer häufiger und intensiver im CytomX-Thread über Mersana diskutiert worden ist, möchte ich die Diskussion der besseren Übersicht wegen in einen neuen Thread auslagern.

Quasi als eine erste Diskussionsgrundlage kopiere ich die entsprechenden Beiträge des heutigen Abends hierher, eine ausführlichere Beschreibung der von Mersana patentierten Technologien kann zu einem späteren Zeitpunkt nachgeholt werden, die wesentlichen Basisfakten finden sich zudem auf der Unternehmenshomepage -> http://www.mersana.com/our-technology



Hi Joschka, es stimmt zwar, dass CTMX einen grundsätzlich anderen Ansatz als MRSN verfolgt, besitzt aber Mersana nicht auch Potential? Falls z.B. XMT-1522 in der früh klinischen Entwicklung Hinweise für eine Wirksamkeit gegen HER2 2+ na oder 1+ liefern würde, könnte nicht alleine das dem Kurs einen ordentlichen Schub geben? Ist nicht z.B. in Brustkrebs 2+ na und 1+ jeweils ca. 1/3 des aktuellen HER2+ Marktes? Letzterer ist ein etablierter Multi-Mrd USD Markt. XMT-1522 wäre eventuell konkurrenzlos. Welche Probleme siehst du? Ich denke, dass bei einer höheren Wirksamkeit, On-Target Nebenwirkungen ein ständiges Risiko darstellen. Das wäre ja eher das Gebiet von CTMX... könnte aber eine Maskierung solche AKs oder ADCs nicht derart abschwächen, dass sie bei schwach expressionierten Targets wie HER2 1+ wieder unwirksam werden? Grüße ipollit


Bislang konnte mir von Mersana eine wichtige Frage nicht beantwortet werden und zwar, wie der Fleximer-ADC in gesundem Gewebe metabolisiert wird, ohne dass es dort zu einer größeren Toxinfreisetzung kommt. Im ungünstigen Fall könnte sich der Vorteil der Fleximer-Technologie, nämlich das hohe drug-to-antibody-Verhältnis von 12 bis 15 (bei konventionellen ADCs ca. 2 bis 3) nämlich in gesundem, aber das jeweilige Target exprimierendem Gewebe genau in sein Gegenteil verkehren. Letztlich müßte man dann entsprechend die Dosis reduzieren, so dass sich ein Nullsummenspiel ergäbe. Von Vorteil wäre die Fleximer-Technologie in jedem Fall bei Targets, die von gesundem Gewebe so gut wie nicht exprimiert werden, aber das sind Raritäten. Der Hauptentwicklungskandidat XMT-1522 bindet an HER2, dort könnte die besagte Nebenwirkungsproblematik (die sich mit den meisten Tiermodellen unzureichend erfassen läßt) jedenfalls auftreten. Wenn ich mich recht erinnere, gab es in den Affenversuchen Targetbezogene Nebenwirkungen am Gastrointestinaltrakt, was in diese Richtung weist. Perfekt wäre eine Maskierung der Fleximer-ADCs mit der Probody-Technik. In diesem Fall könnte man jedes Trägereiweiß mit einer größeren Menge Toxinmolekülen beladen, ohne befürchten zu müssen, dass es in gesundem Gewebe nach Internalisierung des ADCs zu einem (Nebenwirkungs-)Gau kommt.


So wie ich Mersana verstanden habe, gelangt das Toxin genauso in gesunde Zellen (sofern sie das entsprechende Target aufweisen) wie in Krebszellen. Daher sind nicht alle Payloads geeignet, sondern nur solche, die Zellen mit hohen Teilungsraten schädigen (gegen z.B. CSC würde soetwas natürlich nichts bringen). Ist nicht bei HER2 das Herzgewebe kritisch? Bisher haben sie hier bei Affen keine Schädigung feststellen können, angeblich aufgrund des Payloads. Die GI-Tox (Schleimhaut-Schädigung?) halten sie dagegen für unkritisch. PBYI hat ja mit Nerlynx auch mit Durchfall zu kämpfen... scheint aber beherrschbar zu sein. Gruß ipollit


Es ist richtig, dass Mersana im Tierversuch mit XMT-1522 keine nennenswerte Cardiotoxizität beobachtet hat, gastrointestinal gab es jedoch Target-bezogene Probleme. Die Größenordnung dieser Probleme in der klinischen Anwendung kann ich leider nicht einschätzen, wichtig wäre dazu die Kenntnis der Metabolisierungswege. In den einschlägigen Patenten habe ich dazu jedoch bislang nichts gefunden und von Unternehmensseite warte ich noch immer auf brauchbare Informationen. Solange ich dermaßen im Trüben fische, kann ich dort nicht nachhaltig investieren, zumal mittlerweile auch andere Unternehmen Techniken entwickelt haben, die eine hohe Toxinbeladung ermöglichen, mithin XMT-1522 keineswegs allein auf weiter Flur ist. Nur ein Beispiel: Der ADC DS-801 von Daiichi-Sankyo besteht aus dem Mab Trastazumab, an den über Tetrapeptidlinker 7 bis 8 Topoisomerase I-Inhiitoren gebunden sind. Bislang sehr gute Phase 1-Daten, in Kürze soll eine P2 gestartet werden. Lange Rede, kurzer Sinn: Für mich sind bei Mersana einfach noch zu viele Fragen offen. Sollten diese zufriedenstellend beantwortet werden, sähe die Situation natürlich anders aus.


Zitat von ipollit Ich denke, dass bei einer höheren Wirksamkeit, On-Target Nebenwirkungen ein ständiges Risiko darstellen. Das wäre ja eher das Gebiet von CTMX... könnte aber eine Maskierung solche AKs oder ADCs nicht derart abschwächen, dass sie bei schwach expressionierten Targets wie HER2 1+ wieder unwirksam werden?
Das Problem sehe ich eigentlich nicht. Die Demaskierung erfolgt ja durch Tumorproteinasen und steht in keinem Zusammenhang mit der Stärke der Targetexpression. Eine funktionierende Demaskierung vorausgesetzt, sollte ein Fleximer-PDC also auch bei niedriger Expression voll wirksam sein. Ein normaler, mit 2 bis 3 Toxinen je Antikörper beladener PDC wäre bei geringer Targetexpression wohl unwirksam (genauso wie der entsprechende konventionelle ADC), deshalb meine Überlegung, Fleximer-ADCs ggf. zu maskieren, um Vorteile beider Technologien nutzen zu können.



Ich würde mich freuen, wenn sich mit der Zeit eine angeregte Diskussion entwickeln würde. Mersana ist ein durchaus interessantes Unternehmen.