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eröffnet am 07.11.16 05:30:26 von
neuester Beitrag 05.08.23 17:58:29 von
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Antwort auf Beitrag Nr.: 69.509.628 von monster69 am 05.10.21 17:47:59Große Fonds und Player Schichten um. Daher auch die großen auf und ab in den Indizes
An diesem besonderen Tag schickt man wohl die ``Leberwerte`` bewusst in den Keller?
Albo (ohne Volumen) und Mirum (hohes Volumen/weit über Durchschnitt) tiefrot!
Albo (ohne Volumen) und Mirum (hohes Volumen/weit über Durchschnitt) tiefrot!
Vor 8 Jahren hat man mal eine Studie (wer diese durchgeführt hatte, ist mir noch nicht ersichtlich?) mit fettleibigen Mäusen mit Lepitinmangel gemacht. Die haben Cholestyramin (CTM) verabreicht bekommen und so wollte man herausbekommen, ob es Auswirkungen der Gallensäuresequestrierung auf die Lebersteatose hat. Im Endeffekt hat man aber dieser Art ``Therapie`´ für diese Erkrankung keinen Vorteil danach bescheinigen können.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24378273/
Aber, da ist auch noch niemand auf die Idee gekommen, es in Verbindung mit Elobixibat es zu versuchen. Lassen wir uns also mal ordentlich überraschen die Tage.
Bin gespannt, was die Kleene zu beiden Artikel meint?
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24378273/
Aber, da ist auch noch niemand auf die Idee gekommen, es in Verbindung mit Elobixibat es zu versuchen. Lassen wir uns also mal ordentlich überraschen die Tage.
Bin gespannt, was die Kleene zu beiden Artikel meint?
Trading Spotlight
Da ja demnächst die Japan Studie mit Elobixibat und Cholestyramine abgeschlossen wird (ca. 15.10.´21) hier paar Informationen, um was es da überhaupt geht.
Stärken und Grenzen dieser Studie
Diese Studie ist die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2a-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Elobixibat in Kombination mit Cholestyramin bei nichtalkoholischer Fettleber (NAFLD).
Diese ursprüngliche Proof-of-Concept-Studie zielt darauf ab, die additiven Effekte und die Verringerung der Nebenwirkungen nach einer Kombinationstherapie im Vergleich zu denen einer Monotherapie zu untersuchen.
Der primäre Endpunkt ist die Verbesserung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins, und der explorative Endpunkt ist der Leberfettgehalt, der durch Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettfraktion bestimmt wird.
Einschränkungen sind die kurze Behandlungsdauer (16 Wochen) und das Fehlen einer Leberbiopsie.
#
Einleitung.
Die Pathogenese der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) beinhaltet einen abnormalen Cholesterinstoffwechsel und eine hepatische Akkumulation von toxischem freiem Cholesterin. Elobixibat (EXB) hemmt den ilealen Gallensäure (BA)-Transporter. EXB und Cholestyramin (CTM) erleichtern die Entfernung von freiem Cholesterin aus der Leber, indem sie die BA-Rezirkulation in die Leber verringern und dadurch die neue BA-Synthese aus Cholesterin stimulieren. In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase IIa streben wir eine Machbarkeitsstudie an, indem wir die Wirksamkeit und Sicherheit von EXB in Kombination mit CTM bei Patienten mit NAFLD bewerten.
Methoden und Analyse Insgesamt 100 erwachsene Patienten mit NAFLD, diagnostiziert basierend auf einem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel von >120 mg/dl und einem Leberfettgehalt von ≥8% durch MRT-basierte Protonendichte-Fettfraktion (MRI .) -PDFF), die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden eingeschrieben. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer Kombinationstherapie von 10 mg EXB und 9 g CTM-Pulver (4 g CTM), 10 mg EXB-Monotherapie, 9 g CTM-Pulver-Monotherapie oder einer Placebo-Behandlung (n=25 pro Gruppe) zugeteilt. Bluttests und MRTs werden 16 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt. Der primäre Studienendpunkt ist die absolute Änderung des LDL-C-Spiegels in Woche 16 nach Behandlungsbeginn. Der explorative Endpunkt umfasst absolute Veränderungen der Leberfettfraktion, gemessen durch MRT-PDFF. Diese Machbarkeitsstudie wird bestimmen, ob die Kombinationstherapie von EXB und CTM für Patienten mit NAFLD wirksam und sicher ist.
Einführung
Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist ein klinischer Zustand, der durch Gewebe- oder Bildanalysen erkannt und durch Ausschluss von Alkoholismus und anderen Lebererkrankungen diagnostiziert wird. Es ist die hepatische Manifestation eines metabolischen Syndroms und wird oft mit Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Bluthochdruck und anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Prävalenz von NAFLD nimmt weltweit zu; in Japan stieg sie von 12,9 % im Jahr 1994 auf etwa 34,7 % im Jahr 2000.
NAFLD wird als nichtalkoholische Fettleber (NAFL) und nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) klassifiziert, die Entzündungen und eine fortschreitende Erkrankung im Zusammenhang mit Leberkrebs oder Leberzirrhose umfasst , von dem 10–20 % der Patienten betroffen sind.
Die Faktoren, die zur NASH-Pathogenese beitragen, sind ein abnormaler Cholesterinstoffwechsel und eine Ansammlung von freiem Cholesterin in der Leber, das für Hepatozyten toxisch ist und zu Entzündungen und Fibrose führt.
Gallensäuren (BAs) können bei der NASH-Pathogenese von entscheidender Bedeutung sein.
Sie fungieren als Signalmoleküle bei der Lipid-, Glukose- und Energiehomöostase, deren Stoffwechselwege mit NAFLD/NASH und Komorbiditäten, einschließlich metabolischem Syndrom, Fettleibigkeit und Diabetes, verbunden sind. Die BAs und freies Cholesterin als Vorläufer für die BA-Synthese können als lipotoxische Mittel wirken, die Entzündungen und Fibrose vorantreiben. In früheren Studien waren bei Patienten mit NASH sowohl die Serum- als auch die Leber-BA-Spiegel erhöht, und neuere Daten deuten darauf hin, dass das Auftreten und der Schweregrad von NASH mit spezifischen Veränderungen der zirkulierenden BAs verbunden sind Patienten mit NAFLD.
Elobixibat (EXB) hemmt den ilealen BA-Transporter (IBAT) und ist für die Vermarktung als orale Behandlung von chronischer Verstopfung zugelassen.
Der IBAT, der hauptsächlich im distalen Ileum exprimiert wird, ist ein Schlüsselelement in der enterohepatischen Zirkulation von BAs, da es die BA-Resorption. EXB wird oral verabreicht und wirkt lokal im Darm, wo es reversibel an IBAT bindet, um die Wiederaufnahme von BAs in die Leber zu verringern. EXB hat in den erwarteten therapeutischen Dosen eine minimale systemische Exposition. Die pharmakodynamische Bewertung von EXB in einer japanischen Phase-I-Studie zeigte in Gruppen, die wiederholte Dosen von ≥5 mg EXB erhielten, verringerte Serumspiegel von Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C).
Darüber hinaus berichtete eine Studie am NAFLD-Mausmodell, dass die Behandlung mit einem anderen IBAT-Inhibitor (IBATi) förderte die BA-Biosynthese aus Cholesterin, das sich in der Leber von Mäusen anreicherte, die eine fettreiche Diät erhielten.9 Darüber hinaus verringert die Umwandlung des BA-Pools in der Leber in hydrophobe BAs die hepatische Cholesterinakkumulation über den Farnesoid-X-Rezeptor ( FXR)-Aktivierung verbessert dadurch den NAFLD-Status.
Es wird erwartet, dass EXB auch den NAFLD-Status verbessert, da es den gleichen Wirkungsmechanismus (MOA) hat und die LDL-C-Spiegel senkt. Ein erhöhter BA-Spiegel im Dickdarm kann jedoch die Sekretion von Wasser und Elektrolyten im Darmtrakt und die Bewegung des Magen-Darm-Trakts stimulieren, was BA-Durchfall induziert und die Peristaltik fördert.
Das BA-Sequestriermittel (BAS) Cholestyramin (CTM) ist ein stark basisches Anionenaustauscherharz, und sein Arzneimittelprodukt lindert Hypercholesterinämie und eliminiert aktive Leflunomid-Metaboliten aus dem Körper. CTM hemmt die Aufnahme von exogenem Cholesterin, indem es im Darmtrakt an BA bindet, was die Ausscheidung von Fäzes erhöht. CTM fördert auch den Cholesterin-Katabolismus zu BA in der Leber, um den verringerten BA-Spiegel aufgrund der erhöhten Ausscheidung zu kompensieren. Dies senkt letztendlich den LDL-C-Spiegel. Es wird erwartet, dass diese Wirkungen den hepatischen Lipidstoffwechsel fördern. In einer japanischen klinischen Studie verbesserte Colesevelam, ein weiteres BAS, die Fettleber und Leberenzyme bei Patienten mit NASH.
Die Verbesserung der Fettleber durch die Behandlung mit Colesevelam wird jedoch nicht einheitlich als Ergebnis anerkannt, da sie in anderen Studien nicht nachgewiesen wurde.
Zusätzlich zur LDL-C-Senkung kann Colesevelam BA-Durchfall lindern und eine Kombinationstherapie von IBATi und BAS kann Durchfall, eine Nebenwirkung von IBATi, verhindern. Unsere Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von EXB in Kombination mit CTM bei Patienten mit NAFLD zu untersuchen.
Materialen und Methoden
Testdesign
Bei der Erstellung des Studienprotokolls wurden die Angaben zum Standardprotokoll für randomisierte Studien und ihre Checkliste befolgt. Diese Studie ist als monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, von Prüfärzten initiierte Parallelgruppenstudie konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie aus 10 mg EXB-Tablette und 9 g CTM-Pulverformulierung zu untersuchen ( 4 g CTM), einer EXB-Monotherapie (10 mg) oder einer CTM-Monotherapie CTM (9 g), im Vergleich zu Placebo-Behandlungen. Alle Behandlungen werden Patienten mit NAFLD 16 Wochen lang einmal täglich oral verabreicht. Die experimentellen Gruppen sind wie folgt (Abbildung 1): die EXB + CTM-Gruppe (10 mg EXB und 9 g CTM), die EXB-Gruppe (10 mg EXB und CTM-Placebo), die CTM-Gruppe (EXB-Placebo und 9 g CTM) und die PBO-Gruppe (EXB-Placebo und CTM-Placebo). MRT wird zu Beginn und 16 Wochen nach der Intervention durchgeführt und die Daten werden von einem verblindeten unabhängigen Leberspezialisten (KI) ausgewertet. Der Studienplan sieht die Rekrutierung von 100 erwachsenen Patienten mit NAFLD aus der Kohorte des Yokohama City University Hospital vor.
Studienendpunkte und Begründung
Der primäre Endpunkt ist der Vergleich der absoluten Veränderungen der LDL-C-Spiegel vom Ausgangswert bis 16 Wochen nach Behandlungsbeginn bei Patienten, die eine EXB-CTM-Kombinationstherapie, EXB-Monotherapie, CTM-Monotherapie und Placebo erhielten. Jüngste Studien berichteten, dass die Serum- und Leber-BA-Spiegel bei Patienten mit NASH ansteigen und dass der Schweregrad der NASH mit einer spezifischen Veränderung der enterohepatischen BA-Zirkulation zusammenhängt wird sich auf die LDL-C-Reduktion konzentrieren, die mit einer erhöhten BA-Produktion verbunden ist. LDL-C wird häufig zur Beurteilung von NAFLD verwendet. Beispielsweise verwendeten Phase-II-Studien zu VK2809 und Obeticholsäure LDL-C als primären Endpunkt und eine Phase-IIa-Studie zur EXB-Monotherapie für NAFLD in den USA verwendete LDL-C als primären Endpunkt. Die NAFLD-Leitlinien empfehlen die Verwendung von Antidyslipidämie-Medikamenten zur Behandlung von NAFLD. Da eine Senkung des LDL-C-Spiegels die Cholesterinakkumulation in der Leber verbessern kann und voraussichtlich die NAFLD verbessern wird, wurde LDL-C als geeigneter Endpunkt für die Überwachung der NAFLD angesehen. Da CTM, das in der vorliegenden Studie verwendet werden soll, eine Behandlung von Hypercholesterinämie ist und EXB nachweislich LDL-C bei Patienten mit chronischer Verstopfung reduziert, wird LDL-C voraussichtlich ein empfindliches Surrogat für die Überwachung der Wirksamkeit von EXB-CTM-Kombinationstherapie.
Da wir in dieser Phase-IIa-Studie den Proof of Concept (POC) bestätigen wollen, ist es angebracht, die Wirksamkeit der Behandlung mit LDL-C als Surrogatmarker zu überwachen, der innerhalb kurzer Zeit getestet werden kann, anstatt eine histopathologische Beurteilung mit einer invasiveren Leber zu machen Biopsie. Zu den explorativen Endpunkten gehören Bewertungen der Leberfunktion und des Leberfettanteils, die eine umfassende Bewertung ermöglichen. Nach Bestätigung des POC in dieser Studie planen wir in der nächsten Phase Studien zur Medikamentendosierung, einschließlich Leberbiopsieanalysen zur Bestimmung des NASH-Status und der Leberfibrose nach längerer Medikamentengabe.
Unser aktueller explorativer Endpunkt wird die absolute Veränderung der Leberfettfraktion und der Leberfibrose, gemessen durch MRT-Protonendichte-Fettfraktion (PDFF) und MR-Elastographie (MRE) gemäß unserer vorherigen Methode,bzw. vom Ausgangswert auf bestimmen, 16 Wochen nach Behandlungsbeginn. Die anderen Parameter, die als explorative Endpunkte für die absoluten Veränderungen zwischen dem Ausgangswert und 16 Wochen nach Behandlungsbeginn überwacht werden, umfassen Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), nicht- -HDL-C, LDL-C/HDL-C-Verhältnis und Triglycerid. Andere überwachte Variablen sind unerwünschte Ereignisse (UE), Standard-Laboranalyseergebnisse, körperliche Untersuchung, Vitalzeichen und Compliance-Rate. Körperliche Untersuchungen werden an der Yokohama City University nach Standardverfahren durchgeführt und ausgewertet.
Begründung für Behandlungsdosis, -modus und -dauer
Wir hielten es für angemessen, die derzeit zugelassene Dosis jedes Medikaments in unserer Studie zu verwenden, um die Wirkungen der EXB-CTM-Kombinationstherapie auf explorative Weise zu untersuchen und eine angemessene und sichere Erfahrung unter klinischer Behandlung zu bieten. Obwohl diese Kombinationstherapie in der zugelassenen Dosierung noch nicht veröffentlicht oder auf akademischen Tagungen vorgestellt wurde, ist allgemein bekannt, dass sie die Leberparameter und die Nachsorge ohne unerwünschte Arzneimittelwirkungen, einschließlich Durchfall und Verstopfung, bei Patienten mit NAFLD in klinischen Einrichtungen in Japan verbessert. Die zugelassene Dosierung sollte ausreichend sein, um die Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten mit NAFLD zu gewährleisten und eine Bewertung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie zu ermöglichen.
Obwohl das Hypercholesterinämie-Regime mit 9 g/Dosis 2–3 mal täglich verabreicht wird, wird die Dosis in dieser Studie einmal täglich vor dem Frühstück zusammen mit EXB verabreicht. Dieses Schema basiert auf der Überlegung, dass eine Kombinationstherapie vorzuziehen ist, um eine kontinuierliche Arzneimittel-Compliance zu erreichen und gleichzeitig die UE aufgrund von EXB, einschließlich Bauchschmerzen und Durchfall, zu reduzieren.
Globale explorative NAFLD-Studien haben einen Behandlungszeitraum von mindestens 12 Wochen angenommen (Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von LMB763 bei Patienten mit NASH: NCT02913105; A Study of the Efficacy and Safety of CF102 in the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease : NCT02927314). Eine japanische Phase-III-Studie zu EXB bei Patienten mit chronischer Verstopfung zeigte, dass der LDL-C-Spiegel nach zwei Behandlungswochen schnell abnahm und niedrigere Spiegel für mindestens 52 Wochen aufrechterhalten wurden. In dieser Studie planen wir jedoch eine MRT-Untersuchung als explorativer Endpunkt und erfordert eine Mindestbehandlungsdauer für die Wirksamkeitsbestimmung. Daher wurde ein 16-wöchiger Behandlungszeitraum in das Studiendesign aufgenommen, um eine angemessene Bewertung der Wirksamkeit von EXB zu gewährleisten.
Arzneimittelversorgung
Nur das Patientenaufnahmezentrum kennt die Behandlungszuordnung, und die Doppelverblindung der Ärzte und Patienten wird während der gesamten Studie aufrechterhalten, bis alle Patienten die 16-wöchige Studie abgeschlossen haben und die Datenbank für alle Studiendaten gesperrt wurde. Tabletten von EXB (5 mg) und das entsprechende Referenz-Placebo, das im Aussehen nicht zu unterscheiden ist, wurden von EA Pharma (Tokio, Japan) hergestellt und geliefert. Das CTM-Pulver, 9 g/Dosis (CTM 4 g), wurde auf dem Markt gekauft und sein Referenz-Placebo, das im Aussehen nicht zu unterscheiden ist, wurde hergestellt; beide wurden von TOYO Pharmaceutical (Osaka, Japan) geliefert. Für die verordneten Studienmedikamente tragen die Ärzte die vom Patientenaufnahmezentrum bereitgestellte Medikamentenzuordnungsnummer auf dem Rezeptformular ein. Der Medikamentenmanager gibt das Studienmedikament mit der Medikamentenzuordnungsnummer an den Patienten aus. Ausnahmen von der Verblindung sind die Sicherheit des Patienten und die Behandlung auf Anfrage des Hauptprüfarztes an das Personal des Patientenaufnahmezentrums.
Schätzung der Stichprobengröße
Aufgrund des explorativen Charakters dieser Studie wurden keine formalen Powerberechnungen verwendet, um die Stichprobengrößen zu bestimmen. Die Anzahl der Probanden (insgesamt 100 Patienten, 25 Patienten pro Behandlungsgruppe) wurde basierend auf den Daten einer japanischen klinischen Phase-III-Studie und einer Langzeitstudie zu EXB bei Patienten mit chronischer Obstipation ausgewählt.7 Die Phase-III-Studie zeigte eine Senkung des LDL-C-Spiegels nach 2 Behandlungswochen, während die Langzeitstudie zeigte, dass ähnliche Senkungen von Woche 4 bis Woche 52 der Behandlung anhielten. Daher gehen wir davon aus, dass die mit der EXB-Behandlung (10 mg) verbundene Senkung des LDL-C-Spiegels zwischen den Wochen 2 und 16 gleich bleiben wird und Placebo-Gruppe war -15,7 mg/dl, die gepoolte SD wurde mit 17,9 mg/dl vorhergesagt. Bei einer Stichprobengröße von n=20 pro Gruppe hat die Studie eine Power von 80 % mit zweiseitigem α=0,05. Unter Berücksichtigung von Protokollverstößen und Abbrüchen wurde eine Stichprobengröße von 25 Patienten in jeder Gruppe berechnet, um EXB- und Placebo-Gruppen zu vergleichen. Unter der Annahme, dass es keine synergistische Wirkung von EXB und CTM gibt, sind die Befugnisse zum Vergleich von (1) CTM-Verwendungs- und CTM-Nicht-Verwendungsgruppen und (2) EXB+CTM- und Placebo-Gruppen groß genug.
Berechtigung
Die Ärzte tragen rechtsfähige Patienten in die Screeningliste ein, weisen jedem Patienten einen Identifikationscode zu und bestimmen die Eignung nach den Ein- und Ausschlusskriterien (Tabelle 2). Wir werden nur Patienten im Alter von ≥20 und <75 Jahren nach Einholung der Einverständniserklärung einschließen. Dies liegt daran, dass (1) das gesetzliche Erwachsenenalter für die Einholung einer Einwilligung in Japan 20 Jahre beträgt und (2) Patienten über 75 Jahre im Allgemeinen eine eingeschränkte physiologische Funktion haben und anfälliger für UE sind. Wenn keine Berechtigungsprobleme festgestellt werden, geben der Prüfer oder Unterprüfer und das Ermittlungspersonal die erforderlichen Informationen zur Registrierung in das elektronische Datenerfassungssystem (EDC) ein. Die Patientenregistrierungsnummer wird dann zugewiesen und die Registrierung wird abgeschlossen.
usw.
Originalquelle: https://bmjopen.bmj.com/content/10/9/e037961
Studie: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04235205?term=EA+Phar…
Stärken und Grenzen dieser Studie
Diese Studie ist die erste randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2a-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Elobixibat in Kombination mit Cholestyramin bei nichtalkoholischer Fettleber (NAFLD).
Diese ursprüngliche Proof-of-Concept-Studie zielt darauf ab, die additiven Effekte und die Verringerung der Nebenwirkungen nach einer Kombinationstherapie im Vergleich zu denen einer Monotherapie zu untersuchen.
Der primäre Endpunkt ist die Verbesserung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins, und der explorative Endpunkt ist der Leberfettgehalt, der durch Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettfraktion bestimmt wird.
Einschränkungen sind die kurze Behandlungsdauer (16 Wochen) und das Fehlen einer Leberbiopsie.
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Einleitung.
Die Pathogenese der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) beinhaltet einen abnormalen Cholesterinstoffwechsel und eine hepatische Akkumulation von toxischem freiem Cholesterin. Elobixibat (EXB) hemmt den ilealen Gallensäure (BA)-Transporter. EXB und Cholestyramin (CTM) erleichtern die Entfernung von freiem Cholesterin aus der Leber, indem sie die BA-Rezirkulation in die Leber verringern und dadurch die neue BA-Synthese aus Cholesterin stimulieren. In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase IIa streben wir eine Machbarkeitsstudie an, indem wir die Wirksamkeit und Sicherheit von EXB in Kombination mit CTM bei Patienten mit NAFLD bewerten.
Methoden und Analyse Insgesamt 100 erwachsene Patienten mit NAFLD, diagnostiziert basierend auf einem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Spiegel von >120 mg/dl und einem Leberfettgehalt von ≥8% durch MRT-basierte Protonendichte-Fettfraktion (MRI .) -PDFF), die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden eingeschrieben. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer Kombinationstherapie von 10 mg EXB und 9 g CTM-Pulver (4 g CTM), 10 mg EXB-Monotherapie, 9 g CTM-Pulver-Monotherapie oder einer Placebo-Behandlung (n=25 pro Gruppe) zugeteilt. Bluttests und MRTs werden 16 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt. Der primäre Studienendpunkt ist die absolute Änderung des LDL-C-Spiegels in Woche 16 nach Behandlungsbeginn. Der explorative Endpunkt umfasst absolute Veränderungen der Leberfettfraktion, gemessen durch MRT-PDFF. Diese Machbarkeitsstudie wird bestimmen, ob die Kombinationstherapie von EXB und CTM für Patienten mit NAFLD wirksam und sicher ist.
Einführung
Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist ein klinischer Zustand, der durch Gewebe- oder Bildanalysen erkannt und durch Ausschluss von Alkoholismus und anderen Lebererkrankungen diagnostiziert wird. Es ist die hepatische Manifestation eines metabolischen Syndroms und wird oft mit Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Bluthochdruck und anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Prävalenz von NAFLD nimmt weltweit zu; in Japan stieg sie von 12,9 % im Jahr 1994 auf etwa 34,7 % im Jahr 2000.
NAFLD wird als nichtalkoholische Fettleber (NAFL) und nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) klassifiziert, die Entzündungen und eine fortschreitende Erkrankung im Zusammenhang mit Leberkrebs oder Leberzirrhose umfasst , von dem 10–20 % der Patienten betroffen sind.
Die Faktoren, die zur NASH-Pathogenese beitragen, sind ein abnormaler Cholesterinstoffwechsel und eine Ansammlung von freiem Cholesterin in der Leber, das für Hepatozyten toxisch ist und zu Entzündungen und Fibrose führt.
Gallensäuren (BAs) können bei der NASH-Pathogenese von entscheidender Bedeutung sein.
Sie fungieren als Signalmoleküle bei der Lipid-, Glukose- und Energiehomöostase, deren Stoffwechselwege mit NAFLD/NASH und Komorbiditäten, einschließlich metabolischem Syndrom, Fettleibigkeit und Diabetes, verbunden sind. Die BAs und freies Cholesterin als Vorläufer für die BA-Synthese können als lipotoxische Mittel wirken, die Entzündungen und Fibrose vorantreiben. In früheren Studien waren bei Patienten mit NASH sowohl die Serum- als auch die Leber-BA-Spiegel erhöht, und neuere Daten deuten darauf hin, dass das Auftreten und der Schweregrad von NASH mit spezifischen Veränderungen der zirkulierenden BAs verbunden sind Patienten mit NAFLD.
Elobixibat (EXB) hemmt den ilealen BA-Transporter (IBAT) und ist für die Vermarktung als orale Behandlung von chronischer Verstopfung zugelassen.
Der IBAT, der hauptsächlich im distalen Ileum exprimiert wird, ist ein Schlüsselelement in der enterohepatischen Zirkulation von BAs, da es die BA-Resorption. EXB wird oral verabreicht und wirkt lokal im Darm, wo es reversibel an IBAT bindet, um die Wiederaufnahme von BAs in die Leber zu verringern. EXB hat in den erwarteten therapeutischen Dosen eine minimale systemische Exposition. Die pharmakodynamische Bewertung von EXB in einer japanischen Phase-I-Studie zeigte in Gruppen, die wiederholte Dosen von ≥5 mg EXB erhielten, verringerte Serumspiegel von Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C).
Darüber hinaus berichtete eine Studie am NAFLD-Mausmodell, dass die Behandlung mit einem anderen IBAT-Inhibitor (IBATi) förderte die BA-Biosynthese aus Cholesterin, das sich in der Leber von Mäusen anreicherte, die eine fettreiche Diät erhielten.9 Darüber hinaus verringert die Umwandlung des BA-Pools in der Leber in hydrophobe BAs die hepatische Cholesterinakkumulation über den Farnesoid-X-Rezeptor ( FXR)-Aktivierung verbessert dadurch den NAFLD-Status.
Es wird erwartet, dass EXB auch den NAFLD-Status verbessert, da es den gleichen Wirkungsmechanismus (MOA) hat und die LDL-C-Spiegel senkt. Ein erhöhter BA-Spiegel im Dickdarm kann jedoch die Sekretion von Wasser und Elektrolyten im Darmtrakt und die Bewegung des Magen-Darm-Trakts stimulieren, was BA-Durchfall induziert und die Peristaltik fördert.
Das BA-Sequestriermittel (BAS) Cholestyramin (CTM) ist ein stark basisches Anionenaustauscherharz, und sein Arzneimittelprodukt lindert Hypercholesterinämie und eliminiert aktive Leflunomid-Metaboliten aus dem Körper. CTM hemmt die Aufnahme von exogenem Cholesterin, indem es im Darmtrakt an BA bindet, was die Ausscheidung von Fäzes erhöht. CTM fördert auch den Cholesterin-Katabolismus zu BA in der Leber, um den verringerten BA-Spiegel aufgrund der erhöhten Ausscheidung zu kompensieren. Dies senkt letztendlich den LDL-C-Spiegel. Es wird erwartet, dass diese Wirkungen den hepatischen Lipidstoffwechsel fördern. In einer japanischen klinischen Studie verbesserte Colesevelam, ein weiteres BAS, die Fettleber und Leberenzyme bei Patienten mit NASH.
Die Verbesserung der Fettleber durch die Behandlung mit Colesevelam wird jedoch nicht einheitlich als Ergebnis anerkannt, da sie in anderen Studien nicht nachgewiesen wurde.
Zusätzlich zur LDL-C-Senkung kann Colesevelam BA-Durchfall lindern und eine Kombinationstherapie von IBATi und BAS kann Durchfall, eine Nebenwirkung von IBATi, verhindern. Unsere Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von EXB in Kombination mit CTM bei Patienten mit NAFLD zu untersuchen.
Materialen und Methoden
Testdesign
Bei der Erstellung des Studienprotokolls wurden die Angaben zum Standardprotokoll für randomisierte Studien und ihre Checkliste befolgt. Diese Studie ist als monozentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, von Prüfärzten initiierte Parallelgruppenstudie konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie aus 10 mg EXB-Tablette und 9 g CTM-Pulverformulierung zu untersuchen ( 4 g CTM), einer EXB-Monotherapie (10 mg) oder einer CTM-Monotherapie CTM (9 g), im Vergleich zu Placebo-Behandlungen. Alle Behandlungen werden Patienten mit NAFLD 16 Wochen lang einmal täglich oral verabreicht. Die experimentellen Gruppen sind wie folgt (Abbildung 1): die EXB + CTM-Gruppe (10 mg EXB und 9 g CTM), die EXB-Gruppe (10 mg EXB und CTM-Placebo), die CTM-Gruppe (EXB-Placebo und 9 g CTM) und die PBO-Gruppe (EXB-Placebo und CTM-Placebo). MRT wird zu Beginn und 16 Wochen nach der Intervention durchgeführt und die Daten werden von einem verblindeten unabhängigen Leberspezialisten (KI) ausgewertet. Der Studienplan sieht die Rekrutierung von 100 erwachsenen Patienten mit NAFLD aus der Kohorte des Yokohama City University Hospital vor.
Studienendpunkte und Begründung
Der primäre Endpunkt ist der Vergleich der absoluten Veränderungen der LDL-C-Spiegel vom Ausgangswert bis 16 Wochen nach Behandlungsbeginn bei Patienten, die eine EXB-CTM-Kombinationstherapie, EXB-Monotherapie, CTM-Monotherapie und Placebo erhielten. Jüngste Studien berichteten, dass die Serum- und Leber-BA-Spiegel bei Patienten mit NASH ansteigen und dass der Schweregrad der NASH mit einer spezifischen Veränderung der enterohepatischen BA-Zirkulation zusammenhängt wird sich auf die LDL-C-Reduktion konzentrieren, die mit einer erhöhten BA-Produktion verbunden ist. LDL-C wird häufig zur Beurteilung von NAFLD verwendet. Beispielsweise verwendeten Phase-II-Studien zu VK2809 und Obeticholsäure LDL-C als primären Endpunkt und eine Phase-IIa-Studie zur EXB-Monotherapie für NAFLD in den USA verwendete LDL-C als primären Endpunkt. Die NAFLD-Leitlinien empfehlen die Verwendung von Antidyslipidämie-Medikamenten zur Behandlung von NAFLD. Da eine Senkung des LDL-C-Spiegels die Cholesterinakkumulation in der Leber verbessern kann und voraussichtlich die NAFLD verbessern wird, wurde LDL-C als geeigneter Endpunkt für die Überwachung der NAFLD angesehen. Da CTM, das in der vorliegenden Studie verwendet werden soll, eine Behandlung von Hypercholesterinämie ist und EXB nachweislich LDL-C bei Patienten mit chronischer Verstopfung reduziert, wird LDL-C voraussichtlich ein empfindliches Surrogat für die Überwachung der Wirksamkeit von EXB-CTM-Kombinationstherapie.
Da wir in dieser Phase-IIa-Studie den Proof of Concept (POC) bestätigen wollen, ist es angebracht, die Wirksamkeit der Behandlung mit LDL-C als Surrogatmarker zu überwachen, der innerhalb kurzer Zeit getestet werden kann, anstatt eine histopathologische Beurteilung mit einer invasiveren Leber zu machen Biopsie. Zu den explorativen Endpunkten gehören Bewertungen der Leberfunktion und des Leberfettanteils, die eine umfassende Bewertung ermöglichen. Nach Bestätigung des POC in dieser Studie planen wir in der nächsten Phase Studien zur Medikamentendosierung, einschließlich Leberbiopsieanalysen zur Bestimmung des NASH-Status und der Leberfibrose nach längerer Medikamentengabe.
Unser aktueller explorativer Endpunkt wird die absolute Veränderung der Leberfettfraktion und der Leberfibrose, gemessen durch MRT-Protonendichte-Fettfraktion (PDFF) und MR-Elastographie (MRE) gemäß unserer vorherigen Methode,bzw. vom Ausgangswert auf bestimmen, 16 Wochen nach Behandlungsbeginn. Die anderen Parameter, die als explorative Endpunkte für die absoluten Veränderungen zwischen dem Ausgangswert und 16 Wochen nach Behandlungsbeginn überwacht werden, umfassen Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyl-Transpeptidase, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), nicht- -HDL-C, LDL-C/HDL-C-Verhältnis und Triglycerid. Andere überwachte Variablen sind unerwünschte Ereignisse (UE), Standard-Laboranalyseergebnisse, körperliche Untersuchung, Vitalzeichen und Compliance-Rate. Körperliche Untersuchungen werden an der Yokohama City University nach Standardverfahren durchgeführt und ausgewertet.
Begründung für Behandlungsdosis, -modus und -dauer
Wir hielten es für angemessen, die derzeit zugelassene Dosis jedes Medikaments in unserer Studie zu verwenden, um die Wirkungen der EXB-CTM-Kombinationstherapie auf explorative Weise zu untersuchen und eine angemessene und sichere Erfahrung unter klinischer Behandlung zu bieten. Obwohl diese Kombinationstherapie in der zugelassenen Dosierung noch nicht veröffentlicht oder auf akademischen Tagungen vorgestellt wurde, ist allgemein bekannt, dass sie die Leberparameter und die Nachsorge ohne unerwünschte Arzneimittelwirkungen, einschließlich Durchfall und Verstopfung, bei Patienten mit NAFLD in klinischen Einrichtungen in Japan verbessert. Die zugelassene Dosierung sollte ausreichend sein, um die Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten mit NAFLD zu gewährleisten und eine Bewertung der Wirksamkeit der Kombinationstherapie zu ermöglichen.
Obwohl das Hypercholesterinämie-Regime mit 9 g/Dosis 2–3 mal täglich verabreicht wird, wird die Dosis in dieser Studie einmal täglich vor dem Frühstück zusammen mit EXB verabreicht. Dieses Schema basiert auf der Überlegung, dass eine Kombinationstherapie vorzuziehen ist, um eine kontinuierliche Arzneimittel-Compliance zu erreichen und gleichzeitig die UE aufgrund von EXB, einschließlich Bauchschmerzen und Durchfall, zu reduzieren.
Globale explorative NAFLD-Studien haben einen Behandlungszeitraum von mindestens 12 Wochen angenommen (Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von LMB763 bei Patienten mit NASH: NCT02913105; A Study of the Efficacy and Safety of CF102 in the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease : NCT02927314). Eine japanische Phase-III-Studie zu EXB bei Patienten mit chronischer Verstopfung zeigte, dass der LDL-C-Spiegel nach zwei Behandlungswochen schnell abnahm und niedrigere Spiegel für mindestens 52 Wochen aufrechterhalten wurden. In dieser Studie planen wir jedoch eine MRT-Untersuchung als explorativer Endpunkt und erfordert eine Mindestbehandlungsdauer für die Wirksamkeitsbestimmung. Daher wurde ein 16-wöchiger Behandlungszeitraum in das Studiendesign aufgenommen, um eine angemessene Bewertung der Wirksamkeit von EXB zu gewährleisten.
Arzneimittelversorgung
Nur das Patientenaufnahmezentrum kennt die Behandlungszuordnung, und die Doppelverblindung der Ärzte und Patienten wird während der gesamten Studie aufrechterhalten, bis alle Patienten die 16-wöchige Studie abgeschlossen haben und die Datenbank für alle Studiendaten gesperrt wurde. Tabletten von EXB (5 mg) und das entsprechende Referenz-Placebo, das im Aussehen nicht zu unterscheiden ist, wurden von EA Pharma (Tokio, Japan) hergestellt und geliefert. Das CTM-Pulver, 9 g/Dosis (CTM 4 g), wurde auf dem Markt gekauft und sein Referenz-Placebo, das im Aussehen nicht zu unterscheiden ist, wurde hergestellt; beide wurden von TOYO Pharmaceutical (Osaka, Japan) geliefert. Für die verordneten Studienmedikamente tragen die Ärzte die vom Patientenaufnahmezentrum bereitgestellte Medikamentenzuordnungsnummer auf dem Rezeptformular ein. Der Medikamentenmanager gibt das Studienmedikament mit der Medikamentenzuordnungsnummer an den Patienten aus. Ausnahmen von der Verblindung sind die Sicherheit des Patienten und die Behandlung auf Anfrage des Hauptprüfarztes an das Personal des Patientenaufnahmezentrums.
Schätzung der Stichprobengröße
Aufgrund des explorativen Charakters dieser Studie wurden keine formalen Powerberechnungen verwendet, um die Stichprobengrößen zu bestimmen. Die Anzahl der Probanden (insgesamt 100 Patienten, 25 Patienten pro Behandlungsgruppe) wurde basierend auf den Daten einer japanischen klinischen Phase-III-Studie und einer Langzeitstudie zu EXB bei Patienten mit chronischer Obstipation ausgewählt.7 Die Phase-III-Studie zeigte eine Senkung des LDL-C-Spiegels nach 2 Behandlungswochen, während die Langzeitstudie zeigte, dass ähnliche Senkungen von Woche 4 bis Woche 52 der Behandlung anhielten. Daher gehen wir davon aus, dass die mit der EXB-Behandlung (10 mg) verbundene Senkung des LDL-C-Spiegels zwischen den Wochen 2 und 16 gleich bleiben wird und Placebo-Gruppe war -15,7 mg/dl, die gepoolte SD wurde mit 17,9 mg/dl vorhergesagt. Bei einer Stichprobengröße von n=20 pro Gruppe hat die Studie eine Power von 80 % mit zweiseitigem α=0,05. Unter Berücksichtigung von Protokollverstößen und Abbrüchen wurde eine Stichprobengröße von 25 Patienten in jeder Gruppe berechnet, um EXB- und Placebo-Gruppen zu vergleichen. Unter der Annahme, dass es keine synergistische Wirkung von EXB und CTM gibt, sind die Befugnisse zum Vergleich von (1) CTM-Verwendungs- und CTM-Nicht-Verwendungsgruppen und (2) EXB+CTM- und Placebo-Gruppen groß genug.
Berechtigung
Die Ärzte tragen rechtsfähige Patienten in die Screeningliste ein, weisen jedem Patienten einen Identifikationscode zu und bestimmen die Eignung nach den Ein- und Ausschlusskriterien (Tabelle 2). Wir werden nur Patienten im Alter von ≥20 und <75 Jahren nach Einholung der Einverständniserklärung einschließen. Dies liegt daran, dass (1) das gesetzliche Erwachsenenalter für die Einholung einer Einwilligung in Japan 20 Jahre beträgt und (2) Patienten über 75 Jahre im Allgemeinen eine eingeschränkte physiologische Funktion haben und anfälliger für UE sind. Wenn keine Berechtigungsprobleme festgestellt werden, geben der Prüfer oder Unterprüfer und das Ermittlungspersonal die erforderlichen Informationen zur Registrierung in das elektronische Datenerfassungssystem (EDC) ein. Die Patientenregistrierungsnummer wird dann zugewiesen und die Registrierung wird abgeschlossen.
usw.
Originalquelle: https://bmjopen.bmj.com/content/10/9/e037961
Studie: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04235205?term=EA+Phar…
Antwort auf Beitrag Nr.: 69.497.691 von PlungeProtection am 04.10.21 17:12:02Muss ja auch nicht sofort in einen Buyout enden, sondern vielleicht Richtung Partnerschaft in Sachen Elobixibat.
Antwort auf Beitrag Nr.: 69.494.208 von monster69 am 04.10.21 12:04:56Man kennt sich auf jeden Fall 🙂
https://www.gpge-kongress.de/virtuelle-unterstuetzer-plattfo…
https://www.gpge-kongress.de/virtuelle-unterstuetzer-plattfo…
Wusstet ihr, dass AbbVie seit Anfang Sept. auch eine Zusammenarbeit mit EA Pharma/ Eisai in Sachen Humira und den „Humira® Support Tool Ordering Service for Patients“ gestartet haben?
Die Schnittpunkte mit den Deutschen mehren sich. Wäre ja echt ein Ding, wenn unser @PlungeProtection ein Näschen dafür hatte
Die Schnittpunkte mit den Deutschen mehren sich. Wäre ja echt ein Ding, wenn unser @PlungeProtection ein Näschen dafür hatte
Dann herzlichen Dank und besondere liebe Grüße an die ``Kleene``
Das ergibt Sinn und wird eine Reaktion auf die Zulassung bei Mirum sein. Daumen hoch
Das ergibt Sinn und wird eine Reaktion auf die Zulassung bei Mirum sein. Daumen hoch
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