CytomX - ein bahnbrechender Ansatz in der Tumortherapie (Seite 70)

[Ville7]

AACR 2018 - abstract

Session PO.TB07.01 - Cancer Imaging: Immunology and Systems Analysis in Vivo
3035 / 8 - 89Zr-labeled anti-PD-L1 Probody therapeutic CX-072 biodistribution in mice bearing human xenograft or murine syngeneic tumors

April 17, 2018, 8:00 AM - 12:00 PM

Presenter/Authors
D. Giesen1, L. N. Broer1, M. N. Lub-de Hooge1, I. Popova2, B. Howng2, O. Vasiljeva2, E. G. E. de Vries1, M. Pool1; 1Univ. Med. Ctr. Groningen, Groningen, Netherlands, 2CytomX Therapeutics Inc., San Francisco, CA
Disclosures
D. Giesen: None. L.N. Broer: None. M.N. Lub-de Hooge: None. I. Popova: ; CytomX Therapeutics Inc. B. Howng: ; CytomX Therapeutics Inc. O. Vasiljeva: ; CytomX Therapeutics Inc. E.G.E. de Vries: ; CytomX Therapeutics Inc.. M. Pool: None.

Abstract
BACKGROUND Immune checkpoint inhibiting antibodies have antitumor activity across several tumor types, but are not effective in all patients and can elicit side effects. CX-072, a fully human Probody™ therapeutic currently in a phase 1/2 clinical trial, is reactive to the murine and human programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) immune checkpoint. Probody therapeutics are engineered antibodies with target-binding region blocking masking peptides, which can be preferentially cleaved by tumor-associated proteases, yielding fully active antibodies. CX-072 may thus preserve anti-tumor efficacy, while limiting side effects. We radiolabeled CX-072 with the positron emission tomography (PET) isotope zirconium-89 (89Zr) to reveal its tumor targeting properties and whole body distribution using non-invasive PET imaging.

METHODS CX-072 and a non-specific Probody therapeutic control (PbCtrl) were radiolabeled with 89Zr. For in vivo studies, PD-L1 expressing MDA-MB-231 human breast cancer cells were subcutaneously (sc) engrafted in Balb/c nude mice. To assess tracer protein dose dependency of the tumor uptake, mice received 10 μg 89Zr-CX-072 or 89Zr-PbCtrl (~5 MBq) supplemented with 0, 40 or 240 µg of unlabeled CX-072 or PbCtrl. To evaluate 89Zr-CX-072 biodistribution in an immune-competent setting, C57BL6 mice were implanted sc with low PD-L1 expressing MC38 syngeneic murine colon adenocarcinoma cells. All mice underwent serial in vivo PET imaging 1, 3 and 6 days post injection (pi), quantified by mean standardized uptake value (SUVmean) and followed by ex vivo biodistribution. Activated Probody species in tissues were detected by Western capillary electrophoresis.
RESULTS PET imaging revealed increasing 89Zr-CX-072 tumor accumulation between 1-6 days pi, with the highest SUVmean of 1.5 (± 0.2) observed for 10 µg at 6 days pi. Ex vivo biodistribution analysis showed 8.7 % injected dose per gram (%ID/g) tumor uptake for 10 µg 89Zr-CX-072 versus 3.8 %ID/g for 10 µg 89Zr-PbCtrl (P<0.01) in MDA-MB-231 xenografted mice. In the syngeneic MC38 model biodistribution analysis showed modest tumor uptake for 10 μg 89Zr-CX-072 and 89Zr-PbCtrl (6.5 vs 5.5 %ID/g, P=0.24; tumor-to-blood ratio of 0.61 vs 0.45, P<0.05). 89Zr-CX-072 uptake in lymphoid tissues (spleen, lymph nodes) was similar to 89Zr-PbCtrl. Activated Probody species were predominantly detected in tumor with lesser amounts present in lymphoid tissues.

CONCLUSION 89Zr-CX-072 accumulates more in PD-L1-expressing tumor tissues than in lymphoid tissues. A sub-study of an ongoing clinical study (PROCLAIM-CX-072) is designed to validate study drug distribution in patients using a good manufacturing practice (GMP) quality 89Zr-CX-072 tracer.

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.480.827 von Gustl24 am 06.04.18 14:17:37

Meinen Aufzeichnungen zufolge hat die CMO am 2.3. einige Aktien (aus ihrem Optionsprogramm) verkauft, danach nichts mehr. Für mich ist das irrelevant.
Was die klinischen Studienergebnisse betrifft, so müssen wir abwarten. Ob die Maskierung klinisch funktioniert oder nicht, konnte die CMO am 2.3. jedenfalls genauso wenig wissen wie wir.

[Gustl24]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.468.323 von Joschka Schröder am 05.04.18 11:14:03

40T Aktien wurden in den letzten 6 Wochen von der CMO verkauft...das ist nicht unerheblich.
Ein bisschen ins Grübeln bringen mich die Insider Transaktionen (auch wenns überwiegend Optionsprogramme sind bis auf den Director Gluck) schon auch, ein bisschen

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.468.101 von Ville7 am 05.04.18 10:48:11

Den Verkäufen des CFO messe ich weiterhin keine Bedeutung bei. Die Verkäufe erfolgen nach einem automatisiertem Schema, z.B. erfolgte am 2.10.2017 ein Verkauf, also einen Tag vor Meldung des Amgen-Deals (nachfolgend > 20 % Kursanstieg).
Die Mitglieder der Geschäftsführung haben und erhalten immer wieder ausreichend Aktienoptionen als Teil Ihres Einkommens, wenn jemand in diesem Kontext regelmäßig Optionen wandelt und nachfolgend Aktien verkauft, ist das etwas anderes, als wenn ein gewöhnlicher Investor seine Bestände auf den Markt wirft.
Im Übrigen werden keine Verkäufe der fachkundigen CMO und CSO gemeldet.
Natürlich ist und bleibt CTMX ein Risikoinvestment, die Aktientransaktionen des CFO sind aus meiner Sicht aber ohne Belang.

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.442.022 von StefanR am 02.04.18 11:01:23

Ueber weitere Anwendungsgebiete will ich mir erst Gedanken machen, wenn der PoC mal in IO bzw Cancer geliefert wurde. Sollte das nicht der Fall werden ist es muessig sich Potentiale in weiteren Feldern auszumalen. Noch ausstehend waere zum Beispiel auch CAR. Hier schien es nicht so einfach zu sein was auf die Beine zu stellen, denn bereits vor laengerer Zeit wurde ein Update angekuendigt das aber nie kam. Die Allianz mit MD wurde zwar verlaengert, ein aussichtreiches Zwischenergebnis aber nicht kommuniziert...

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.442.046 von Joschka Schröder am 02.04.18 11:12:49

Der CFO wird bis zur Veroeffentlichung der ASCO abstracts per tradingplan nahezu alle seine Aktien verkauft haben.

Ist er superschlau und skrupellos seine Insiderinfos dazu zu verwenden oder ist er dumm nicht reinzuhalten?

Ich schätze den Typen eigentlich so ein, dass er alles andere als dumm ist - die Deals der letzten zwei bis drei Jahre waren genial lukrativ. Er hat eigentlich ein super Gespür für das Finanzielle und Strategische.

Entweder waren die deals so gut, weil die Technologie tatsaechlich so ueber die Maßen gut ist oder weil Debanjan R. und Co. deren moegliches Potential so gut verkaufen und Sorgen ueber Risiken zerstreuen konnten.

Das Verhalten bezueglich Verkaefe von CFO ( und teils CEO) macht mich daher weiterhin nervoes....

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.441.857 von Joschka Schröder am 02.04.18 10:23:36

Zitat von Joschka Schröder: Der Bedarf für einen nackten anti-IL-6R-Antikörper o.ä. wäre wohl eher gering

Sollte heißen "anti-IL-6R-Probody"

[StefanR]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.441.881 von Joschka Schröder am 02.04.18 10:32:59

Danke für die Erläuterungen!
Corticosteroide als payload erschienen mir auf den ersten Blick etwas zu schwach, aber selbst in dieser Klasse gibt es ja stark unterschiedliche Wirkstärken (Cortison……fluorierte Cortisone)

CytomX und BMS müßten sich in der PDC Entwicklung wahrscheinlich noch einen erfahrenen ADC-Entwickler ins Boot holen, um die Linker-Technologie zur payload passend für den Wirkort zu konzipieren.

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.441.857 von Joschka Schröder am 02.04.18 10:23:36

PS: Bei Cytomx gibt es auch Überlegungen, an Probodies - je nach Grunderkrankung - Medikamente wie z.B. Bortezimib oder Thalidomide ( -> Behandlung des multiplem Myeloms) oder Abraxan, Paclitaxel oder Herceptin ( -> Brustkrebs) zu koppeln.

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.440.960 von StefanR am 02.04.18 00:16:59

Grundsätzlich ist der Ansatz durchaus interessant, da es in entzündetem Gewebe zu einer Hochregulierung spezieller Proteasen (z.B. Metalloproteasen, neutrophile Elastase, Matriptase und Urokinase) kommt, mithin eine gezielte Demaskierung dort möglich sein sollte.
CytomX hatte deshalb ja bereits vor einiger Zeit einen anti-IL-6R-Probody zum Patent angemeldet, die Anmeldung zwischenzeitlich aber wieder zurückgezogen. Der Bedarf für einen nackten anti-IL-6R-Antikörper o.ä. wäre wohl eher gering, anders sähe es aber für einen derartigen Probody aus, wenn an ihn ein Wirkstoff gekoppelt wäre, dessen Nebenwirkungen gemeinhin gefürchtet werden (Kortikosteroid, Methothrexat o.ä.). Der Wirkstoff ließe sich mit Hilfe des Probodys hoch konzentriert und zielgerecht im entzündlichen Gewebe abladen. Insoweit bin ich schon seit längerem darauf gespannt, welche konkreten Ansätze CytomX und BMS in ihrer Kooperation verfolgen werden.