CytomX - ein bahnbrechender Ansatz in der Tumortherapie (Seite 104)
eröffnet am 01.07.16 16:03:16 von
neuester Beitrag 01.05.24 17:27:40 von
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https://www.rheuma-online.de/rheuma-online/archiv/fua/antwor…
"Die Antwort gibt Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer, 1.11.2002:
Bei den meisten Patienten zeigt eine Therapie mit Remicade eine langanhaltende, konstant gute Wirkung. Bei einem kleinen Teil kommt es aber mit zunehmender Therapiedauer zu einem Wirkungsverlust. Oft ist diese nachlassende Wirkung von Remicade mit einer Antikörperbildung gegen den in Remicade enthaltenen Wirkstoff Infliximab zu erklären, genauer durch eine Antikörperbildung gegen den darin enthaltenen Mausanteil.
Infliximab ist ein sogenannter monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha, bei dem der eigentliche Antikörper aus produktionstechnischen Gründen einen Mausanteil aufweist. Durch diesen Mausanteil kann Infliximab im menschlichen Körper als Fremdstoff erkannt werden. In solchen Fällen produziert der Körper dann Antikörper gegen diesen Fremdstoff, im Fall von Infliximab sogenannte Humane Anti-Chimäre Antikörper (HACA´s). Die Bezeichnung Chimäre kommt dabei aus der griechischen Sagenwelt und bezeichnet Fabelwesen mit einer Mischung aus Mensch und Tier. Durch die HACA´s wird dann Infliximab unwirksam gemacht.
Die Bildung von HACA´s tritt nach den Erkenntnissen aus den klinischen Studien zu Infliximab (Remicade) häufiger auf, wenn die Infliximab-Dosierung niedriger ist (3 mg pro kg Körpergewicht gegenüber beispielsweise 10 mg pro kg Körpergewicht). Umgekehrt kommt es sehr viel seltener zum Auftreten von HACA´s und zu einem Wirkungsverlust von Remicade, wenn die Infliximab-Therapie mit Methotrexat (Mtx) kombiniert wird. Deshalb ist Remicade für die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) bzw. chronischen Polyarthritis (cP) auch nur in Kombination mit Methotrexat zugelassen. In der Praxis wird Remicade bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis zum Teil allerdings auch als Monotherapie ohne Mtx eingesetzt.
Kommt es unter einer Remicade-Therapie nach anfänglich guter Wirkung zu einem zunehmenden Wirkungsverlust, wird in der Regel zunächst das Dosisintervall verkürzt, d.h. der Abstand der Infusionen wird von beispielsweise alle 8 Wochen auf alle 6 Wochen oder alle 4 Wochen verringert. Falls bislang noch kein Mtx gegeben wurde, sollte in einem solchen Fall unbedingt mit der Mtx-Therapie (z.B. Lantarel) begonnen werden, wenn keine Gegenanzeigen („Kontraindikationen“) gegen eine solche Therapie bestehen. Reicht die Verkürzung der Dosisintervalle nicht aus, kann gleichzeitig die Dosis erhöht werden, beispielsweise von der üblicherweise verwendeten Dosis mit 3 mg pro kg Körpergewicht auf 5 mg pro kg Körpergewicht oder sogar 10 mg pro kg Körpergewicht. Damit ist allerdings eine erhebliche Steigerung der Behandlungskosten verbunden. Auch steigt mit der erhöhten Infliximab-Dosis das Risiko möglicher Nebenwirkungen. "
Der Beitrag ist zwar schon älter, bezieht sich aber auf eine Studie mit REMICADE/Johnson.
Daraus wird ersichtlich, daß die Immunantwort nicht unbedingt dosisabhängig ist.
Ergänzung:
Die Probody-Maskierung verhindert sicherlich eine Antikörperbildung gegen die Andockstellen. Ein Autoantikörper-Cx072-Konjugat hätte jedoch mögliche negative Pharmakokinetik-und HWZ-Daten zur Folge, so daß sie im Prinzip unerwünscht ist.
Für die Interpretation der Studie fehlt mir im Moment etwas die Zeit, und auch die Erfahrung. Danke für die erläuternden Kommentare von euch beiden!
"Die Antwort gibt Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer, 1.11.2002:
Bei den meisten Patienten zeigt eine Therapie mit Remicade eine langanhaltende, konstant gute Wirkung. Bei einem kleinen Teil kommt es aber mit zunehmender Therapiedauer zu einem Wirkungsverlust. Oft ist diese nachlassende Wirkung von Remicade mit einer Antikörperbildung gegen den in Remicade enthaltenen Wirkstoff Infliximab zu erklären, genauer durch eine Antikörperbildung gegen den darin enthaltenen Mausanteil.
Infliximab ist ein sogenannter monoklonaler Antikörper gegen TNF-alpha, bei dem der eigentliche Antikörper aus produktionstechnischen Gründen einen Mausanteil aufweist. Durch diesen Mausanteil kann Infliximab im menschlichen Körper als Fremdstoff erkannt werden. In solchen Fällen produziert der Körper dann Antikörper gegen diesen Fremdstoff, im Fall von Infliximab sogenannte Humane Anti-Chimäre Antikörper (HACA´s). Die Bezeichnung Chimäre kommt dabei aus der griechischen Sagenwelt und bezeichnet Fabelwesen mit einer Mischung aus Mensch und Tier. Durch die HACA´s wird dann Infliximab unwirksam gemacht.
Die Bildung von HACA´s tritt nach den Erkenntnissen aus den klinischen Studien zu Infliximab (Remicade) häufiger auf, wenn die Infliximab-Dosierung niedriger ist (3 mg pro kg Körpergewicht gegenüber beispielsweise 10 mg pro kg Körpergewicht). Umgekehrt kommt es sehr viel seltener zum Auftreten von HACA´s und zu einem Wirkungsverlust von Remicade, wenn die Infliximab-Therapie mit Methotrexat (Mtx) kombiniert wird. Deshalb ist Remicade für die Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) bzw. chronischen Polyarthritis (cP) auch nur in Kombination mit Methotrexat zugelassen. In der Praxis wird Remicade bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis zum Teil allerdings auch als Monotherapie ohne Mtx eingesetzt.
Kommt es unter einer Remicade-Therapie nach anfänglich guter Wirkung zu einem zunehmenden Wirkungsverlust, wird in der Regel zunächst das Dosisintervall verkürzt, d.h. der Abstand der Infusionen wird von beispielsweise alle 8 Wochen auf alle 6 Wochen oder alle 4 Wochen verringert. Falls bislang noch kein Mtx gegeben wurde, sollte in einem solchen Fall unbedingt mit der Mtx-Therapie (z.B. Lantarel) begonnen werden, wenn keine Gegenanzeigen („Kontraindikationen“) gegen eine solche Therapie bestehen. Reicht die Verkürzung der Dosisintervalle nicht aus, kann gleichzeitig die Dosis erhöht werden, beispielsweise von der üblicherweise verwendeten Dosis mit 3 mg pro kg Körpergewicht auf 5 mg pro kg Körpergewicht oder sogar 10 mg pro kg Körpergewicht. Damit ist allerdings eine erhebliche Steigerung der Behandlungskosten verbunden. Auch steigt mit der erhöhten Infliximab-Dosis das Risiko möglicher Nebenwirkungen. "
Der Beitrag ist zwar schon älter, bezieht sich aber auf eine Studie mit REMICADE/Johnson.
Daraus wird ersichtlich, daß die Immunantwort nicht unbedingt dosisabhängig ist.
Ergänzung:
Die Probody-Maskierung verhindert sicherlich eine Antikörperbildung gegen die Andockstellen. Ein Autoantikörper-Cx072-Konjugat hätte jedoch mögliche negative Pharmakokinetik-und HWZ-Daten zur Folge, so daß sie im Prinzip unerwünscht ist.
Für die Interpretation der Studie fehlt mir im Moment etwas die Zeit, und auch die Erfahrung. Danke für die erläuternden Kommentare von euch beiden!
Antwort auf Beitrag Nr.: 55.723.743 von Joschka Schröder am 12.09.17 15:42:51Sehe ich auch so... v.a. bei Immuntherapien ist der therapeutische Effekt erst zeitverzögert wirk-
und feststellbar, siehe die Diskussion um den richtigen Endpoint bei der Checkmate-214 Studie.
und feststellbar, siehe die Diskussion um den richtigen Endpoint bei der Checkmate-214 Studie.
Antwort auf Beitrag Nr.: 55.723.650 von Joschka Schröder am 12.09.17 15:32:40Nein, stop, das ist Quatsch. Bei dieser Grunderkrankung und diesem Studienkonzept lassen sich nach so kurzer Zeit wohl kaum Therapieeffekte validieren. Es muss sich um eine grundsätzliche Entscheidung handeln, möglichst viele Daten zu erfassen.
Antwort auf Beitrag Nr.: 55.723.404 von Ville7 am 12.09.17 15:02:51Über die genauen Gründe der Ausweitung kann man natürlich nur spekulieren.
Ich hatte übrigens geschrieben "Wenn man sich entschieden hat, bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg die zusätzlichen sechs A2-Patienten zu rekrutieren/untersuchen, so könnte dies dafür sprechen, dass bereits in diesem unteren Dosisbereich eine therapeutische Wirkung zu sehen ist..
Diese Vermutung halte ich unverändert für richtig. Wenn kein therapeutischer Effekt zu beobachten wäre, hätte man wohl erst bei höheren Dosierungen angefangen, diesen erheblich Zusatzaufwand zu betreiben.
Ich hatte übrigens geschrieben "Wenn man sich entschieden hat, bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg die zusätzlichen sechs A2-Patienten zu rekrutieren/untersuchen, so könnte dies dafür sprechen, dass bereits in diesem unteren Dosisbereich eine therapeutische Wirkung zu sehen ist..
Diese Vermutung halte ich unverändert für richtig. Wenn kein therapeutischer Effekt zu beobachten wäre, hätte man wohl erst bei höheren Dosierungen angefangen, diesen erheblich Zusatzaufwand zu betreiben.
Ich kopier mir mal die im Poster definierten Untersuchungen des Translational Programs raus. Vielleicht hat jemand Lust zu erläutern, was damit ganz genau ermittelt werden wird und welche Aussagen man ableiten möchte... ansonsten werde ich das bei Gelegenheit mal er-googlen. 
Trading Spotlight
Antwort auf Beitrag Nr.: 55.723.383 von Joschka Schröder am 12.09.17 15:01:06
Wäre interessant. Danke schon mal vorab.
Gibt es eigentlich AK-Medikamente, die durch Dosierung ähnlich hohe AK-Mengen im Körper ansammeln wie bei den probody-AKs zu erwarten ist? Ich vermute hier gibt es einfach keine Vergleiche, die Mengen der probody AKs werden zigfach höher sein....
Zitat von Joschka Schröder: Ville, unsere Beiträge haben sich offensichtlich überschnitten.
Die Probodies sind vollständig human. Details zur Herstellungsmethode müßte man in den Patentschriften nachlesen können. Vielleicht schau ich mal in den nächsten Tagen mal nach.
Soweit ich weiß, findet man gewöhnlich im normalen (meist recht weiten) Dosisbereich keine Korrelation zwischen therapeutischer Dosis und Häufigkeit/Schwere einer Antikörperbildung (gegen den therapeutischen Antikörper).
Wäre interessant. Danke schon mal vorab.
Gibt es eigentlich AK-Medikamente, die durch Dosierung ähnlich hohe AK-Mengen im Körper ansammeln wie bei den probody-AKs zu erwarten ist? Ich vermute hier gibt es einfach keine Vergleiche, die Mengen der probody AKs werden zigfach höher sein....
Antwort auf Beitrag Nr.: 55.717.926 von Joschka Schröder am 11.09.17 21:30:41
Ich habe nochmal die Poster von ASCO und ESMO abgeglichen. Der Part A2 wurde wohl nach ASCO ergänzt. Denkbar für die Ergänzung sind positive (siehe deine Erklärung) als auch andere Aspekte als Grund. Ein anderer Aspekt könnte z.B. sein, dass die Daten der ersten Patienten zu widersprüchlich sind und man daher mehr Daten zu den einzelnen Dosierungen benötigt. Wie pharmakogenetische und pharmakodynamische Aspekte oder auch dieses Immunogenitätsthema.
Zitat von Joschka Schröder: Wenn man sich entschieden hat, bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg die zusätzlichen sechs A2-Patienten zu rekrutieren/untersuchen, so könnte dies dafür sprechen, dass bereits in diesem unteren Dosisbereich eine therapeutische Wirkung zu sehen ist. Das wäre sehr positiv!
Ich habe nochmal die Poster von ASCO und ESMO abgeglichen. Der Part A2 wurde wohl nach ASCO ergänzt. Denkbar für die Ergänzung sind positive (siehe deine Erklärung) als auch andere Aspekte als Grund. Ein anderer Aspekt könnte z.B. sein, dass die Daten der ersten Patienten zu widersprüchlich sind und man daher mehr Daten zu den einzelnen Dosierungen benötigt. Wie pharmakogenetische und pharmakodynamische Aspekte oder auch dieses Immunogenitätsthema.
Antwort auf Beitrag Nr.: 55.723.251 von Ville7 am 12.09.17 14:47:03Ville, unsere Beiträge haben sich offensichtlich überschnitten.
Die Probodies sind vollständig human. Details zur Herstellungsmethode müßte man in den Patentschriften nachlesen können. Vielleicht schau ich mal in den nächsten Tagen mal nach.
Soweit ich weiß, findet man gewöhnlich im normalen (meist recht weiten) Dosisbereich keine Korrelation zwischen therapeutischer Dosis und Häufigkeit/Schwere einer Antikörperbildung (gegen den therapeutischen Antikörper).
Die Probodies sind vollständig human. Details zur Herstellungsmethode müßte man in den Patentschriften nachlesen können. Vielleicht schau ich mal in den nächsten Tagen mal nach.
Soweit ich weiß, findet man gewöhnlich im normalen (meist recht weiten) Dosisbereich keine Korrelation zwischen therapeutischer Dosis und Häufigkeit/Schwere einer Antikörperbildung (gegen den therapeutischen Antikörper).
Antwort auf Beitrag Nr.: 55.722.633 von StefanR am 12.09.17 13:36:44Zustimmung! Vielleicht sollte man noch ergänzend hinzufügen, dass es gelegentlich auch voll humane therapeutische Antikörper gibt, gegen die Patienten gehäuft Antikörper bilden. Ein gutes Beispiel dafür ist Humira. Antikörperbildung wiederum muss nicht zwangsläufig bedeuten, dass auch die Wirkung des therapeutischen Mabs beeinträchtigt wird. Zum Probody: Solange die Maske auf dem Probody sitzt, dürfte eine Antikörperbildung gegen die FAB-Bindungsstellen des Probodys nicht möglich sein.
Die Ausweitung der Studie ist mir auch aufgefallen. Ich führe dies auf den A2-Therapiearm zurück, über den in dieser Form erstmals in der aktuellen Präsentation berichtet worden ist.
Die Ausweitung der Studie ist mir auch aufgefallen. Ich führe dies auf den A2-Therapiearm zurück, über den in dieser Form erstmals in der aktuellen Präsentation berichtet worden ist.
Antwort auf Beitrag Nr.: 55.722.633 von StefanR am 12.09.17 13:36:44Hallo Stefan,
diese Zusammenhänge sind mir bekannt. Du hast das toll zusammengefasst und dargestellt.
Nach weiteren Überlegungen stelle ich mir die Frage, ob wir überhaupt mit Sicherheit wissen, ob CX072 ein (voll)humaner AK ist. Woher hat CTMX seine AKs? Aus einer phage library oder von transgenen Mäusen? Entweder habe ich das bereits wieder vergessen oder es wurde nie thematisiert.
Unter meiner Annahme, dass CX072 vollhuman ist (denn ich ging davon aus, dass in 2017 kaum einer mehr mit AKs in die Klinik geht, die nicht-humane Anteile besitzen), bestand die konkrete Frage, ob die >10+ fache Serumkonzentration auch bei vollhumanen AKs zu einer erhöhten Immunogenicity führt. Ich könnte mir vorstellen, dass das Immunsystem auch so arbeitet, dass es "viel" von "wenig" unterscheiden kann und "viel" für es eine Gefahr darstellt.
Bezüglich der Studie und den 25 mehr Teilnehmern könnte das der Part A2 Teil von 4*6 = 24 Patienten sein; dieser Part A2 war meines Wissens nach auf der Studienpräsentation zu ASCO noch nicht mir dabei. Wurde wohl nachträglich ergänzt.
diese Zusammenhänge sind mir bekannt. Du hast das toll zusammengefasst und dargestellt.
Nach weiteren Überlegungen stelle ich mir die Frage, ob wir überhaupt mit Sicherheit wissen, ob CX072 ein (voll)humaner AK ist. Woher hat CTMX seine AKs? Aus einer phage library oder von transgenen Mäusen? Entweder habe ich das bereits wieder vergessen oder es wurde nie thematisiert.
Unter meiner Annahme, dass CX072 vollhuman ist (denn ich ging davon aus, dass in 2017 kaum einer mehr mit AKs in die Klinik geht, die nicht-humane Anteile besitzen), bestand die konkrete Frage, ob die >10+ fache Serumkonzentration auch bei vollhumanen AKs zu einer erhöhten Immunogenicity führt. Ich könnte mir vorstellen, dass das Immunsystem auch so arbeitet, dass es "viel" von "wenig" unterscheiden kann und "viel" für es eine Gefahr darstellt.
Bezüglich der Studie und den 25 mehr Teilnehmern könnte das der Part A2 Teil von 4*6 = 24 Patienten sein; dieser Part A2 war meines Wissens nach auf der Studienpräsentation zu ASCO noch nicht mir dabei. Wurde wohl nachträglich ergänzt.
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