CytomX - ein bahnbrechender Ansatz in der Tumortherapie (Seite 105)

[StefanR]

Hallo Ville,

wenn ich in Ergänzung zu Joschka das Thema Autoantikörper mal kurz skizzieren darf:

Die gegen den therapeutischen Antikörper (z.B. Remsima/Remicade/Infliximab) sich bildenden Antikörper, die ein Antikörperkonjugat im Blutkreislauf bilden, und die Wirkung des Arzneimittels reduzieren und im schlimmsten Fall neutralisieren können, sind vor allem ein Problem bei aus Mauszell-Zellkulturen (SP20) entwickelten Antikörpern.
Hier sind erhebliche murine Komponenten vorhanden, unter anderem murine Sialinsäuren, die unterschiedlich sind zu z.B. vollkommen humanisierten Antikörpern, wie Tecentriq/Atezolizumab und CX072.

Insofern dürfte das Autoimmun- Risiko, welches bei obigem Bild für Infliximab bei 37% liegt, erheblich geringer sein.

Du hast mal erwähnt, daß CX072 dem Atezolizumab nachempfunden sei (Tel.Konferenz Quelle)
Das kann gut sein, in der Präsentation und Posterbeschreibung des CX072 (vor ESMO-Präsentation), wurde die Bindungsfähigkeit des cx072 gegen einen anderen, nicht namentlich erwähnten PD-L1-Inhibitor präklinisch verglichen. Hierbei müßte es sich eigentlich um Atezolizumab gehandelt haben.
Interessant auch, daß der Klinische-Zentren-Arzt, Alex Spira, welcher den ersten cx072-Patienten behandelt hatte, auch in die klinische Prüfung des Atezolizumabs eingebunden war.

Generell ist mir aufgefallen, das bei der Erstplanung der Proclaim-Studie 150 Patienten vorgesehen waren, und in der ESMO-Präsentation von 175 Patienten die Rede ist.

LG

Stefan

[Ville7]

Joschka, ne Frage: Die Konzentrationen des CX072 im Blut wird ja wegen der langen Halbwertszeit extrem höher sein als bei einem klassischen PDL1 AK. Ist hier nicht die Gefahr dann auch extrem höher dass der Körper anti- CX072 Antikörper bildet, die das CX072 neutralisieren? Könnte das zu einem potentiellen Problem des Ansatzes werden?

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.717.926 von Joschka Schröder am 11.09.17 21:30:41

Zitat von Joschka Schröder: Wenn man sich entschieden hat, bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg die zusätzlichen sechs A2-Patienten zu rekrutieren/untersuchen, so könnte dies dafür sprechen, dass bereits in diesem unteren Dosisbereich eine therapeutische Wirkung zu sehen ist. Das wäre sehr positiv!

Willst du damit suggerieren dass sie auf Basis von Erkenntnissen aus der Studie das Protokoll erweitert haben? Oder meinst du sie waren sich vor Studienstart schon sicher hier Effekte beobachten zu können und es war schon zur initialen Studien Konzeption so geplant?

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.717.854 von Joschka Schröder am 11.09.17 21:21:59

Also könnte A bereits auf 30 mg sein und A2 erst auf 3mg? Ist das dann nicht unethisch den A2 Patienten die schlechtere Dosis zu verabreichen?

[Joschka Schröder]

Wenn man sich entschieden hat, bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg die zusätzlichen sechs A2-Patienten zu rekrutieren/untersuchen, so könnte dies dafür sprechen, dass bereits in diesem unteren Dosisbereich eine therapeutische Wirkung zu sehen ist. Das wäre sehr positiv!

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.717.518 von Ville7 am 11.09.17 20:53:16

In der Fußnote wird es doch eigentlich recht gut beschrieben: "After successful completion of the monotherapy dose level in Part A, Part A2 will enroll an additional 6 patients with PD-L1+ cancer at each indicated dose to refine the MTD/MAD and to evaluate the relationship between dose/exposure and safety, efficacy, and pharmacodynamic biomarkers."

D.h., der A1-Studienarm schreitet unabhängig voran und immer, wenn eine A1-Dosis beendet wird, beginnt die Untersuchung der sechs A2-Patienten mit derselben Dosis.

Die senkrechten Pfeile symbolisieren den jeweiligen Anfang eine jeden Studienarmes.

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.716.150 von Joschka Schröder am 11.09.17 18:32:58

Eines habe ich aber aus dem Poster nicht ablesen können:

Wartet die Studie darauf, dass die vorangegangene Dosistufe von Part A2 rekrutiert ist, bevor dienächste Dosisstufe von Part A eröffnet wird? D.h. z.b. 3mg kg 3 Patienten Part A + 6 Patienten Part A2, dann erst 3 Patienten 10mg Part A? Oder wartet sie nicht und es wird mit A weitergemacht und entkoppelt die verträglichen Dosen von Part A mittels je 6 Patienten von Part A2 überprüft, sequentiell entkoppelt? Letzteres würde das Schaubild dazu suggerieren, denn es geht nur ein Pfeil ab 0.3mg /kg nach unten zu Part A2 und nicht ab jeder Dosisstufe. Somit könnte Part A2 zeitlich hinterherhinken....

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.716.150 von Joschka Schröder am 11.09.17 18:32:58

Okay das Poster hilft die Studie und die Dauer besser zu vestehen.

Die 0.03-, 0.1-, und 0.3-mg/kg Dosisgruppen hatten jeweils nur einen Patienten benötigt. Erklärt auch die schnelle Dosiserhöhung. Wo waren wir zu August nochmal? 10mg?

Part A2 hat's irgendwie auch in sich. Welche Patienten machen das mit für eine P1 Dosiseskalationsstudie für eine definitiv suboptimale Dosis eine Biopsie über sich ergehen zu lassen? Erstaunlich, dass CTMX dennoch so weit in der Dosis war. Fanden sich bisher wohl schon einige Patienten, die das mitgemacht haben.

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.531.719 von Joschka Schröder am 16.08.17 00:19:48

Zitat von Joschka Schröder: Enttäuschende Daten aus der CheckMate-214-Studie! Eine weitere Dosiserhöhung des Checkpointinhibitors Opdivo oder des anti-CTLA-4-Antikörpers Yervoy wäre wegen der starken Nebenwirkungen der Präparate (s. Ende der Meldung) nicht möglich. Hier könnte und sollte CytomX´s Probody-Technologie Abhilfe schaffen. Als Alternative für die besagte Opdivo/Yervoy-Kombi böte sich eine Kombinationstherapie z.B. aus CX-072 (CytomX) und dem anti-CTLA-4-Probody (CytomX/BMY) an. Hier sollte man - zumindest in der Therorie - deutlich höher dosieren können, ohne dass unakzeptable Nebenwirkungen auftreten.

Selbe Studie ist mit überragendem OS Vorteil gegen über SOC Sunitinib knapp ein Monat später DER Star auf ESMO. Wie schon geschrieben ist der PFS Endpunkt bei Immuntherapien einfach falsch angesetzt...

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 55.483.191 von Ville7 am 08.08.17 20:13:45

Zitat von Ville7: Wenn ich linear hochrechne wären wir mit multipler Dosierung frühestens sogar im Januar 2018 fertig bis zur höchsten Dosis in allen Gruppen - ohne expansion cohort Part D. Erste Daten zu ASCO 2018 sollten somit m.E. drin sein.

Die aktuelle Präsentation klärt die Zeitfrage: Bei der Monotherapie-Untersuchung handelt sich um keine klassische 3 + 3 Studie, vielmehr werden in jeder Dosisstufe ab 0,3 mg/kg jeweils nach Abschluß der drei regulären Patienten zusätzlich sechs Patienten hinsichtlich Biomarker/Therapieeffekt untersucht (PART A2). Erst dann kann jeweils PART B1 beginnen.

Dies sollte jedoch nichts daran ändern, dass zur ASCO 2018 mit der Präsentation von Studiendaten zu rechnen ist.