Standortbestimmung in der HIV-Therapie-Forschungsstand und deren Investmententscheidu - 500 Beiträge pro Seite

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CROI 2003

Neue Substanzen auf der CROI - ein Überblick




Ein Schwerpunkt der diesjährigen Konferenz lag wie schon in den Jahren zuvor auf neuen antiretroviralen Substanzen. Auf zahllosen Postern und in mehreren Vorträgen wurden die neuesten Erkenntnisse vor allem zu den Entry-Inhibitoren veröffentlicht. Bei den schon im letzten Jahr intensiv diskutierten CCR5-Antagonisten, Attachment- und Fusionsinhibitoren tauchten zahlreiche neue Substanzen auf - einige noch im letzten Jahr in Seattle vorgestellte Präparate, insbesondere die CXCR4-Inhibitoren wurden offenbar wieder verworfen. Erste Mechanismen der Resistenzbildung bei Entry-Inhibitoren wurden deutlich. Sie zeigen, dass auch bei diesen Medikamenten die Resistenzbildung ein wesentliches Problem sein wird. Dennoch ist das Feld der Entry-Inhibitoren das derzeit am meisten beachtete Gebiet der HIV-Medizin. Für viele Beobachter scheint es inzwischen möglich, dass diese Substanzklasse die antiretrovirale Therapie schon in naher Zukunft vollkommen verändern wird.

Integrase-Hemmer oder Substanzen, die mit RNA interferieren (und denen gleich ein ganzes Symposium eingeräumt wurde - hivnet wird noch genauer berichten) werden hingegen den Weg in die Klinik in den nächsten Jahren sicher noch nicht schaffen. Auch bei den neu vorgestellten CD4-Antikörpern und bei einer erstmalig vorgestellten Substanz namens PA-457, die das Budding (die Reifung) von HIV verhindern soll, stellt sich insbesondere die Frage nach den Nebenwirkungen. Kann man den Genen ohne Komplikationen dazwischen funken oder CD4-Moleküle binden, ohne das Immunsystem zu stören? Es bleiben da doch Zweifel.

Bei der Entwicklung neuer Proteasehemmer, NRTIs oder NNRTIs ist weiterhin ein deutlicher Trend zu beobachten - die Forschung konzentriert sich mehr und mehr auf resistente Viren. Die Wirksamkeit bei therapienaiven Patienten scheint in diesen Substanzklassen derzeit kaum verbessert werden zu können. Kurz vor der Einführung in die Klinik bzw. vor der Zulassung stehen mit Fos-Amprenavir und Atazanavir gleich zwei neue Proteasehemmer. Mit Tipranavir und TMC 114 warten noch zwei neue, vielversprechende Proteasehemmer in der Pipeline, die erstaunliche Wirkung bei multiresistenten Viren haben. Bei den NRTIs und NNRTIs gab es u.a. klinische Daten zu FTC, einer ganz neuen Substanz namens Racivir und zu DAPD (Amdoxovir).


Fusionsinhibitoren

Unter T-20 scheinen bakterielle Pneumonien signifikant häufiger zu sein, wie eine Analyse der TORO-Studien ergab (Abstract # 568). Die lokalen Entzündungen an der Einstichstellen bleiben allerdings wohl zunächst die wesentliche Nebenwirkung von T-20. Ein Poster beschäftigte sich mehr mit der Pathogenese dieser granulomatösen Hautreaktion bei T-20 . Antikörper gegen gp41, die mit T-20 kreuzreagieren könnten, scheinen die Effektivität von T-20 nicht zu reduzieren . Zur Resistenzbildung bei T-20 wird langsam mehr bekannt. Eine Punktmutation in einer bestimmten Region des gp41-Gens genügt, um die Empfindlichkeit um das 200-fache herabzusetzen, betonte Eric Hunter in einem Plenarvortrag. Möglicherweise sind diese Viren aber weniger fit, so Hunter. Aus den TORO-Studien wurden dazu sehr detaillierte Analysen der T-20-Resistenz vorgestellt . Es gibt übrigens ein Leben nach T-20: Zur Nachfolgesubstanz T-1249 gab es klinische Daten bei Patienten, bei denen T-20 versagt hatte bzw. wo es bereits zu T-20-Resistenzen gekommen war . Insgesamt 50 Patienten erhielten zu ihrer nicht geänderten ART für 10 Tage zusätzlich T-1249 statt T-20. Die Interimsanalyse nach 25 Patienten wurde vorgestellt - die Viruslast sank im Median um 1.12 Logstufen. Immerhin 63 % bzw. 79 % erreichten einen Abfall von mehr als 1.0 bzw. 0.5 Logstufen unter T-1249.


Andere Entry-Inhibitoren

Der Entry-Inhibitor TNX-355 (früher Hu5A8), ein humaner CD4-Antikörper, der sich in Tierversuchen und Zellkulturen als wirksam gegen HIV- und SIV-Isolate erwiesen hat, ist ein neuer Ansatz . In einer ersten Studie erhielten 6 HIV-Patienten mit stabiler Viruslast intravenöse Einzeldosen. Die Immunität scheint wider Erwarten nicht beeinträchtigt zu sein. Wichtigste Message: Die Viruslast sank, das Prinzip scheint also zu funktionieren. In der jetzigen Galenik wird das sicherlich nicht funktionieren, aber ein erster Schritt auf diesem Feld ist getan. Pro-542 gilt als so genannter Attachment-Inhibitor. Über die Substanz war in der Vergangenheit bereits mehrfach berichtet worden. Immerhin: Die antiretrovirale Wirkung ist dosisabhängig, was immer als ein gutes Zeichen zu werten ist .


Neue PIs, NNRTIs, Nukes

Zu dem neuen Proteasehemmer TMC114, der sich in vitro gegen PI-multiresistente Virusisolate als wirksam erwiesen hat , wurden die ersten Daten einer auch in Deutschland gemachten Phase-II-Studie vorgestellt . Insgesamt 50 Patienten mit Therapieversagen nach multiplen PIs wurden auf verschiedenen Dosen dieses vielversprechenden PIs (alle allerdings geboostert mit 100 mg Ritonavir) randomisiert. Obwohl im Schnitt 6-8 primäre PI-Mutationen vorlagen, sank die Viruslast nach 14 Tagen um 1-1.5 Logstufen. TMC114 wurde gut vertragen. Allerdings gibt es hier offensichtlich Probleme mit der Dosisfindung.

FTC hat seit Bekanntwerden der FTC-301-Trials einen echten Schub gemacht. In dieser randomisierten Doppelblindstudie wurden FTC und D4T, jeweils kombiniert mit DDI und Efavirenz, in 571 therapienaiven Patienten gegeneinander verglichen. Die Studie wurde nach einem mittleren Follow up von 42 Wochen gestoppt. Nach diesem Zeitraum hätte die mittels Kaplan-Meier-Kurve geschätzte Wahrscheinlichkeit für virologisches Versagen nach einem Jahr 14 % im D4T-Arm versus 6 % im FTC-Arm betragen - für die Studienleitung ein zu deutlicher Unterschied und Grund genug, die Studie vorzeitig abzubrechen. Eine Analyse der Resistenzen zeigte: Zwar war im FTC-Arm die M184V-Mutation häufiger, aber TAMs und interessanterweise auch DDI-Mutationen waren dafür deutlich niedriger . FTC kann verwendet werden, um PI-haltige Regime zu vereinfachen . 3TC kann durch FTC ebenfalls gefahrlos ersetzt werden, ohne dass die virologische Effektivität nachlässt. Allerdings scheint sich mit CPK-Erhöhungen eine bislang unbekannte Nebenwirkung heraus zu kristallisieren .

Ganz neu tauchte mit Racivir eine Substanz auf, die 3TC sehr ähnlich zu sein scheint und wohl ein Isomer ist . Ob sie nach dieser Phase I/II-Studie den Weg in die Klinik schaffen wird und was ihr wesentlicher Vorteil gegenüber 3TC sein soll, blieb unklar.

Bei DAPD (Amdoxovir) scheint es offenbar Probleme mit der Sicherheit der Substanz zu geben . Insgesamt 5/18 Patienten brachen eine Studie ab, nachdem sich bei ihnen eine leichte Linsentrübung gezeigt hatte. Obwohl diese Katarakt den Visus nicht beeinträchtigten und es auch unklar ist, ob DAPD überhaupt die Ursache ist, dürften diese Probleme jedoch dafür sorgen, dass es hier weiterhin nur schleppend vorangehen wird.


Noch im Labor

Auch die Firma Glaxo Smith Kline stellte Labordaten zu neuen NNRTIs vor . Für die Benzophenon-NNRTIs GW4752, GW 451 und GW 3011 scheint es derzeit ganz gut aus zu sehen. Wenn man allerdings bedenkt, wieviele NNRTIs kurz nach ihrer Vorstellung in den letzten Jahren wieder in der Versenkung verschwanden, sind solche Erfolgsmeldungen mit Vorsicht zu bewerten. Das gleiche gilt natürlich auch für PIs. Der Roche-PI RO033-4649 ist offensichtlich so wirksam gegen PI-resistente Virusisolate, dass zumindest schon mit Phase-I-Studien begonnen wurde . Auch zu den CCR5-Rezeptorantagonisten wie AK602, TAK-220 oder UK-427,857 wurden präklinische Daten vorgestellt . Dagegen hörte man von den CXCR4-Rezeptorantagonisten auf dieser Konferenz nur noch wenig. Nur AMD070 scheint jetzt erste klinische Phase zu entern . PA-457 ist ein sehr kleines Molekül, das die Reifung bzw. das Budding von HIV verhindern soll und damit einen ganz neuen Ansatz darstellt . Die Substanz scheint jedoch als echter Prototyp wie auch Integrase-Hemmer aber noch recht weit von der klinischen Anwendung entfernt zu sein.

[t.1]

HAART 2003

Entry-Inhibitoren



Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen:


Die Bindung von HIV an den CD4-Rezeptor ("Attachment" - Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren)

Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) und schließlich

Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren)
Alle drei Wirkstoffklassen werden zum jetzigen Zeitpunkt als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Wenngleich die antivirale Wirkung aller derzeit getesteten Substanzen noch nicht gerade zu Begeisterungsstürmen Anlass gibt, ist es doch das Prinzip, das fasziniert - mit den Entry-Inhibitoren könnten sich in den nächsten Jahren ganz neue, derzeit noch nicht absehbare Möglichkeiten in der HIV-Therapie eröffnen.

Attachment-Inhibitoren

BMS-806 ist eine Art "früher" Attachment-Inhibitor, der sehr spezifisch und reversibel an HIV g120 bindet und so das Andocken von HIV and CD4-Zellen verhindert (Lin et al. 2002). Dies geschieht unabhängig von Co-Rezeptoren. Erfreulicherweise ist die Substanz bei einer niedrigen Plasmaeiweißbindung oral verfügbar, könnte also wahrscheinlich als Tablette eingenommen werden. Die Substanz war im Tierversuch gut verträglich. Es besteht die Hoffnung, dass möglicherweise eine additive, eventuell sogar eine synergistische Wirkung mit anderen Entry-Inhibitoren besteht. Untersuchungen hierzu laufen noch. Der Enthusiasmus für BMS-806 wird ein wenig gebremst durch die Tatsache, dass verschiedene HIV-Isolate sehr unterschiedlich empfindlich waren - eine rasche Resistenzbildung dürfte somit wahrscheinlich sein.

Pro-542 ist ein lösliches Antikörper-ähnliches Fusionsprotein, das durch die Bindung an gp120 ebenfalls das Andocken von HIV an die CD4-Zelle verhindert. In Phase I-Studien wurde die Substanz gut vertragen, und die Viruslast ließ sich schon nach einer einzigen Infusion senken (Jacobson et al. 2000). Pro-542 wurde sogar schon bei Kindern getestet (Shearer et al. 2000). Im SCID-Maus-Modell zeigte sich eine erstaunliche Wirksamkeit von Pro-542 (Franti et al. 2002). Vor allem die unpraktische Applikationsform (Infusionen) muss verbessert werden - in der jetzigen Form wird Pro-542 keine Chance haben.

Co-Rezeptor-Antagonisten

SCH-C ist ein oral bioverfügbarer CCR5-Rezeptor-Antagonist mit einer starken in vitro-Aktivität gegen zahlreiche HIV-Isolate (Strizki et al. 2001). In gesunden Probanden hatten sich vor allem bei höheren Dosierungen Herzrhythmusstörungen (Verlängerungen des QT-Intervalls) als Nebenwirkung ergeben. In niedrigeren Dosierungen scheinen diese nicht aufzutreten - die FDA gab daher vorher grünes Licht für die Weiterentwicklung. In einer Pilotstudie an 12 HIV-Patienten, die SCH-C über 10 Tage erhielten (die Dosierung war deutlich reduziert auf 2 x 25 mg/die), zeigten immerhin 10 Patienten ein Absinken der Viruslast von mehr als 0.5 Logstufen, 4 Patienten sogar von mehr als 1.0 Logstufen (Reynes et al. 2002). Der Effekt hielt sogar ein paar Tage über das Therapieende hinaus an. Allerdings wurden zu SCH-C auch schon virale Escape-Varianten beschrieben, die überdies auch gegen andere CCR-5-Antagonisten kreuzresistent waren (Riley et al. 2002, Xu et al. 2002). Auch zu SCH-D, das noch besser wirksam und besser verträglich als SCH-C sein soll und deswegen wohl bessere Chancen auf eine Weiterentwicklung hat (Chen et al. 2002), wurden kürzlich erste Beobachtungen publiziert, wie es hier - wahrscheinlich über Veränderungen im HIV env Gen - zu Resistenzen kommt. SCH-D kann oral gegeben werden. Phase-1-Studien werden in 2003 beginnen.

Pro-140 ist ein CCR5-Antagonist, der als monoklonaler Antikörper wirkt (Trkola et al. 2001). Im Tierversuch (SCID-Maus-Modell) führten einzelne Dosen zu einem deutlichen und dosisabhängigen Absinken der Viruslast ohne Hinweise für einen Rebound unter Therapie (Franti et al. 2002). Klinische Daten fehlen bislang, weshalb auch noch nichts über Verträglichkeit bekannt ist.

AMD-3100 ist wie auch T-22 ein CXCR4-Rezeptor-Antagonist. Die bisherigen Ergebnisse sind, vorsichtig formuliert, eher ernüchternd. In einer sehr aufwendigen Studie an insgesamt 12 Patienten, die eine Dauerinfusion über 10 Tage erhielten, kam es zu keinem Abfall der Viruslast. Stattdessen kam es zu einer ganzen Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen wie Thrombopenie, Orthostase und Herzrhythmusstörungen (Hendrix et al. 2002). AMD-3100 scheint allerdings die Viren, welche die CXCR4-Rezeptoren bevorzugen, zu verdrängen (Schols et al. 2002, van Rij et al. 2002). Ein Patient, der ausschließlich solche Viren hatte, zeigte als einziger einen Abfall seiner Viruslast von 0.87 Logstufen nach 11 Tagen und von 1.34 Logstufen nach 18 Tagen. Allerdings wurden sowohl für AMD-3100 als auch für T-22 erstmalig Resistenzmechanismen beschrieben. Die Weiterentwicklung von AMD-3100 scheint damit fraglich. Hier sollen aber möglicherweise oral applizierbare Nachfolge-Substanzen schon am Start sein.

Fusions-Inhibitoren

T-20 (Enfurvitide, Fuzeon®) - kaum ein Tag vergeht derzeit, dass man nicht etwas zu T-20 in den Medien hört und jeder zweite Patient fragt sich und seinen Arzt, warum er nicht das "neue Medikament aus Amerika" erhält. Aber was ist dran an T-20?

Zunächst: T-20 ist unter den Fusionsinhibitoren sozusagen der Prototyp. Es ist ein relativ großes Peptid, das aus 36 Aminosäuren besteht und daher wie Insulin subkutan gespritzt werden muss. Es bindet an eine Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die beim Eintritt von HIV in die Zielzelle - also während der Fusion - entsteht.

Die Vorgeschichte: In der initialen Studie wurde T-20 HIV-Patienten in verschiedenen Dosen als Monotherapie und intravenös gegeben. Dabei zeigte sich eine dosisabhängige Wirkung - in der höchsten Dosis von 2 x 100 mg täglich betrug die Senkung der Viruslast im Median knapp 2 Logstufen (Kilby et al. 1998). Natürlich ist eine zweimal tägliche Infusion nicht praktikabel - und nur wenig später wurde die erste Studie zur subkutanen Gabe gestartet. 78 intensiv vorbehandelte Patienten erhielten T-20 zusätzlich zu einer stabilen HAART - entweder über eine Insulin-Pumpe oder zweimal täglich subkutan (Kilby et al. 2002). Auch hier zeigten sich dosisabhängige Effekte auf die Viruslast in beiden Armen (was gut ist). Die maximale Suppression war jedoch schon schwächer als bei den Infusionen mit einer maximalen Senkung 1.6 Logstufen. Wichtiger noch - der Effekt hielt nur kurz an - nach 28 Tagen war die Viruslast zumeist wieder auf dem Baseline-Niveau. Wesentliche Nebenwirkungen in dieser Studie waren (meist milde) Reaktionen an der Einstichstelle. Langzeitbeobachtungen zeigten derweil, dass die Substanz auch auf längere Sicht gut vertragen wird (Lalezari et al. 2000) - in der T20-205-Studie erhielten 70 meist PI-vorbehandelte Patienten über 48 Wochen täglich 2 x 50 mg T-20 subkutan. Nur wenige Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Nach 48 Wochen waren zumindest bei etwa einem Drittel der Patienten noch ein konstanter Effekt auf die Viruslast nachweisbar - es wurde jedoch klar, dass von T-20 vor allem jene Patienten profitieren, bei denen zum Start des T-20 noch neue Substanzen in die HAART eingeführt werden können. In der ersten Phase II-Studie (T20-206), zu der die 48-Wochen-Daten bereits vorliegen, wurde genau dies gemacht. Es erhielten 71 NNRTI-naive Patienten verschiedene T-20-Dosen zu einer neuen ART (Lalezari et al. 2002). Der zusätzliche Effekt von T-20 war hier eher schwach, aber immerhin noch vorhanden - die Studie war allerdings nicht dazu gedacht, Unterschiede in den einzelnen Armen aufzudecken. Dennoch schien spätestens nach dieser Studie klar, dass die bloße Hinzugabe von T-20 als "Monotherapie" nicht viel bringen würde. Rund zwei Drittel der T-20-Patienten hatten in dieser Studie (überwiegend milde) lokale Reaktionen an der Einstichstelle, ansonsten wurde T-20 auch hier recht gut vertragen.

Medienereignis T-20: Die vorläufigen und im Grunde unerwartet guten Daten zu den ersten Phase III-Studien sorgten nun im Sommer 2002 für erhebliches Aufsehen (Henry et al. 2002, Clotet et al. 2002). In TORO 1 ("T-20 vs. Optimized Regimen Only", früher T20-301-Studie) wurden 491 Patienten aus Nordamerika und Brasilien eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, zu einer optimierten HAART täglich 2 x 90 mg T-20 subkutan zu erhalten oder nicht (Henry et al. 2002). Die meist intensiv vorbehandelten Patienten hatten bei Einschluss zum großen Teil multiresistente Viren. Die Resultate waren wirklich erstaunlich: Die zusätzliche Gabe von T-20 senkte die Viruslast gegenüber einer "nur" optimierten Therapie deutlich. Nach 24 Wochen betrug der Abfall der Viruslast 1.70 Logstufen im T-20-Arm gegenüber 0.76 im Kontrollarm - ein Unterschied von immerhin 0.93 Logstufen. In TORO 2 (T20-302) wurde das gleiche Design an 504 Patienten in Europa und Australien getestet (Clotet et al. 2002). Hier lag der Unterschied nach 24 Wochen bei 1.43 versus 0.65 Logstufen - ein Unterschied von immerhin noch 0.78 Logstufen.

Fazit, Bewertung und Ausblick zu T-20: HIV-Patienten, deren Viruslast gut eingestellt ist oder die noch Optionen bei der "klassischen" HAART haben, brauchen kein T-20! Im Salvagebereich kann die Substanz dagegen durchaus sinnvoll sein. Sie vollbringt allerdings auch hier keine Wunderdinge - der antivirale Effekt nach knapp einem Jahr liegt wohl bei knapp einer Logstufe. Obwohl bislang keine Studien mit klinischen Endpunkten vorliegen, werden Patienten, bei denen derzeit neue antiretrovirale Optionen fehlen, sehr wahrscheinlich auch klinisch von der Substanz profitieren.
Fuzeon wird nicht sofort allen Patienten zur Verfügung stehen, da Roche zufolge handelt es sich um "eine der kompliziertesten Substanzen", die der Konzern je hergestellt hat: 106 Produktionsschritte sind zur Synthese notwendig.20000 $ pro Jahr/Patient

Die Sensation, als die es derzeit verkauft wird ("Die große Hoffnung": http://www.abendblatt.de/daten/2002/07/09/44757.html) und als die es die Patienten über die Medien erreicht, ist T-20 sicher nicht. Sensationell ist aus medizinischer Sicht eher die Tatsache, dass diese Art der Replikationshemmung überhaupt funktioniert. Auch scheint es denkbar, dass die Kombination aus verschiedenen Entry-Inhibitoren, die dann auch hoffentlich untereinander bzw. mit HAART synergistisch wirken, die HIV-Replikation suffizienter hemmen als es mit herkömmlicher HAART derzeit der Fall ist.

T-1249 - ist der zweite Fusionsinhibitor und verspricht möglicherweise noch mehr als T-20. T-1249 ist ein Peptid, das als Fusionsinhibitor an die pre-hairpin Struktur des HIV-Hüllproteins gp41 bindet und dadurch die Fusion von Virus- und Wirtszellmembran verhindert. Die Substanz hat eine günstige Pharmakokinetik mit einer einmal täglichen Gabe sowie eine Aktivität gegen T-20-resistente Viren (Lambert et al. 1999). Bislang gibt es Daten zu einer Phase I/II-Studie (Eron et al. 2001, Gulick et al. 2002). In dieser erhielten 72 intensiv vorbehandelte HIV-Patienten T-1249 als Monotherapie subkutan über 14 Tage in Dosierungen von 6.25 mg bis 50 mg pro Tag (als ein- bzw. zweimal tägliche Gabe). Es wurde eine dosisabhängige Reduktion der Viruslast (maximal Abfall von -1.4 log bei der 50 mg Dosierung) beobachtet, wobei das Plateau noch nicht erreicht wurde. Bei 40 % der Patienten trat eine Lokalreaktion an der Einstichstelle auf, bei jeweils einem Patienten wurde eine Neutropenie Grad 4 und ein Exanthem mit Fieber beobachtet. Ob dies eine mögliche Hypersensitivitätsreaktion war, ist bislang nicht klar. In vitro ist die Selektion T-1249-resistenter Virusisolate möglich. Ob dies durch die gleichzeitige Gabe von T-20 und T-1249 verhindert werden kann, ist noch unklar.

Integrasehemmer

Die Integrase ist eines der drei Schlüsselenzyme, die vom HIV pol-Gen codiert werden. Dieses Enzym ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA involviert (Nair 2002). Integrasehemmer sind von den Entry-Inhibitoren zu unterscheiden, weil sie nicht den Eintritt hemmen. Obwohl es in menschlichen Zellen wahrscheinlich keine Integrase gibt, gestaltet sich die Entwicklung neuer wirksamer Substanzen in dieser Klasse als sehr schwierig und verläuft nur schleppend (Debyser et al. 2002). Eine Fülle unterschiedlichster Substanzen tauchte in den letzten Jahren auf, um ebenso rasch wieder in der Versenkung zu verschwinden.

Zur Substanz S-1360, die von Shionogi/Glaxo entwickelt wird, gibt es erste vielversprechende Daten (Yoshinaga et al. 2002). Im Labor (verwendet wurde ein MTT Assay) wirkt S-1360 gegen verschiedene Isolate, darunter gegen alle NRTI- und PI-Resistenzmutationen. Es scheint eine Synergie mit AZT, 3TC, NVP und NFV zu geben. Im Tierversuch (Mäuse, Ratten, Hunde) erwies sich die Substanz bislang als wenig toxisch. Erfreulicherweise ist das Molekül klein, so dass eine orale Gabe wahrscheinlich möglich ist. Immerhin: Gesunde Probanden haben die Substanz schon mal gut vertragen (Fujiwara 2002).

Auch die Firma Merck arbeitet seit längerem an Integrase-Inhibitoren. Nach großen Schwierigkeiten ist man nun so weit, die ersten Prototypen in klinischen Studien zu testen (Hazuda 2002). Eine neue Klasse, die Naphthyridin-7-Carboxamide, zeigen eine gute orale Bioverfügbarkeit. L-870812 und L-870810 sind die derzeit hoffnungsvollsten Substanzen. Im Tiermodell mit SIV-infizierten Affen sank die Viruslast in 4 von 6 Tieren um mehr als eine Logstufe. Basierend auf diesen Daten wurden erste Phase-I-Studien gestartet.

[Brokateur]

Erstaunlich, was manche noch vor`m einschlafen noch so von sich geben müssen

[t.1]

Ist euch das auch schon passiert? Stulledoofe Leute versuchen euch anzupinkeln, obwohl ihr wisst, die können euch nicht annähernd das Wasser reichen? Was macht ihr in so einer Situation?

Schöne Grüße BROKATEUR

t.1

[puhvogel]

Reg dich nicht über jeden Troll auf.

Ich wollte noch mal kurz auf Trimeris zu sprechen kommen, wie hatten damals einen Disput wegen Intrabiotics.
Intrabiotics hat massiv enttäuscht und ist trotz schlechter Aussichten fast wieder da , von wo sie abgestürzt sind.
Trimeris hat dagegen nicht enttäuscht und sein Präparat erfolgreich auf den Markt bekommen. Dem Kurs hat das nicht geholfen.

Es hat sich leider wieder einmal gezeigt, dass wenn die Erwartungen zu hoch sind, die Investition in Biotech sich meist nicht lohnt.

[Brokateur]

t1,

ich denke in solchen Fällen nach (zugegeben, das kann nicht jeder).

Beispielsweise wie ich mein Boardknowhow dergestalt verbessern könnte, daß ich anstelle eines extrem umfangreichen (und darüberhinaus übrigens copyrightverletzenden) Gesamtartikelpostings schlicht und einfach einen Links setze, damit die, die es interessiert, das im Original lesen könnten.

Mit stullendoofen Grüßen in der Hoffnung, daß das Wasser, das man gereicht bekommt, auch gehalten werden kann.

Brokateur

[puhvogel]

@Brokateur:
Es mag dir nicht passen, aber der Artikel fasst eigentlich sehr komrimiert den jetzigen Entwicklungstand der Aids-Wirkstoffentwicklung zusammen.
Wenn es dir zuviel Arbeit ist, es durchzulesen, dann investiere doch lieber in Sportschuhe oder andere leichter zu begreifende Sparten. Das meine ich ganz ernst und nicht als blöden flame.
Wenn hier hirnlos irgendwelche 10-K`s mitsamt den ganzen bescheuerten forward looking statements reingestellt werden, dann könnte ich dir bei einer Kritik noch Recht geben. Aber der Artikel ist doch sogar in Deutsch, eigentlich der pure Luxus.

Das wir hier des öfteren copyright-Rechte verletzten, das ist wohl klar. Aber solange das Freeware ist, habe ich da nicht so die Bedenken. Linken könnte man allerdings schon. Ansonsten wäre hier jedes zehnte Wort dausend, Nie wieder...! oder Heilung. Ich bin auch nicht bezahlter Korrekturleser, um jeden Quatsch hier von Pseudo-Börsenbriefen zu korriegieren.

Was die Quelle angeht, dann versuch es mal mit Google.
http://hiv.net/2010/haart/entry.htm

[t.1]

herzlichen dank puhvogel für deine worte hat wohl den punkt getroffen.

als ich vor 2 jahren eine e-mail zu BB-Biotech schickte mit der frage wieso die sich von TRMS lösten,sagten die nur :"es wird sich erst in 4-5 jahren rechnen produktion und vermarktung."fand das damals lächerlich.wurde bis jetzt eines besseren belehrt.
ich persönlich hoffe das der kurs wieder 2005-2006 auf seinen kurs 55-60 $ zurück kommt.

meine hoffnung liegt in erreichen der gewinnschwelle (450 millionen $ )

bei einem kurs von 22 $ legt wann einen umsatz von 120 millionen $ an . es werden wohl dieses jahr gerade 35 millionen $

schöne weihnachten und einen guten rutsch in das neue jahr,und dir viel erfolg bei deinen investments.

grüße t.1

[Brokateur]

puhvogel,
ich will den informellen Gehalt dieses Artikels ja gar nicht bestreiten, möchte aber zu bedenken geben, daß eine eigene kurze Zusammenfassung, vielleicht sogar mit fundierten Schlußfolgerungen (was übrigens auch etwas über die Qualifikation des Posters aussagen würde), plus Link erstens wesentlich mehr für die Diskussion beitragen dürfte als noch so viel cut & paste, und zweitens insbesondere für den Neuling, Überflieger oder wie auch immer erst den gewünschten Anreiz zur Beschäftigung mit diesem Thema statt der hier praktizierten Abschreckung darstellt.

Nur zur Information: Was die rechtliche Seite angeht, so ist ein publizierter Artikel, egal ob mit Papier oder Strom, übrigens so ziemlich genau das Gegenteil von Freeware - bekanntermaßen ist noch nicht mal die Aufnahme von Zeitungsartikeln in elektronische Pressemappen gänzlich genehmigungsfrei.

Trotzdem frohes Fest.

[puhvogel]

Ich glaube, Du weißt umgekehrt nicht, was "freeware" ist.
Freeware ist keineswegs etwas, was kein copyright hat.

Ansonsten ist in unseren schönen Welt vieles verboten. Wie gestern lernen durfte, solltest Du, sofern Du eine Webseite besitzen solltest, einen Jugendschutzbeauftragten bestellt haben.

Ansonsten bin weder ich, t.1 oder sonstwer zum Privatvergnügen anderer da, um den Stoff in leicht verdaubaren Häppchen vorzukauen. Vielleicht wenn man mich nett fragt und wenn ich dazu Lust habe. Dies ist schlicht ein Schwätzboard, nicht mehr und nicht weniger.
Um es nochmal zu wiederholen: Hier bei WO gibt 1000de Threads, wo Sachverhalte schlicht und einfach falsch dargestellt werden, und ich fühle mich trotzdem nicht dazu berufen, den ganzen verzapften Quatsch zu korrigieren. Aber speziell der Artikel in #2 gehört eben nicht in diese Kategorie, sondern ist ein in dieser Form hier selten auftretenen Übersichtsartikel, und dazu noch in deutscher Sprache.

Und was soll bitte eine Schlussfolgerung sein?
Ein Aktientipp? Grundsätzlich ist alles Dausend!
Welche Methode in der klinischen Forschung die beste ist? Ich denke sicher kann das niemand auf der Welt wissen.
Und wie soll eine Einschätzung vernünftig abfassen, wenn man den Begriff "Logstufe" nicht verwenden darf. Was darf man denn als bekannt voraussetzen? Die Begriffe Virus Logarithmus, oder doch nur Potenz oder gar nur die Multiplikation?
Bei jeder Fundamentalanalyse eines Biotechs, der Pharmaka entwickelt, der die Vermehrung von HIV-Viren behindern soll, wirst du nicht um die Begriff "Logstufe" oder HAART herumkommen, um die Bedeutung von klinischen Studien ungefaähr einschätzen zu können, so einfach ist das! Mit Hilfe von google kann man sich weltweit weiterbilden, um diese Begriffe zu lernen. Und wenn man zu faul ist, dann muß man Mut zur Lücke haben: Was zB eine pre-hairpin Struktur ist, weiß ich auch nicht, ist aber wohl auch nicht so richtig wichtig.

[t.1]

@brokateur

nun ist es zeit für burgfrieden.
es ging mir nur darum einmal aufzuzeigen ,wo wir uns zur zeit in der HIV-forschung befinden. demnach sieht es zur zeit danach aus, das es in richtung von Entry-Inhibitoren geht.das hat zur folge zu sehen wer auf diesem feld aktiv ist, und wie weit deren forschungsstand ist.
TRIMERIS ist da zur zeit erfolgreich und wie es scheint mit einem vorsprung von ca 3- 4 jahren.ob dies ausreichen wird zu einem großen biotechunternehmen zu werden wird sich bis 2005 zeigen. jetziger wert 450 millionen $ ist lächerlich klein (unter den biotechwerten).

grüße t.1

[Brokateur]

t.1
ob dies ausreichen wir...
Tja, manchmal geht es an der Börse zu wie in der Bibel - die Letzten werden die Ersten sein Ich für mein Teil habe es mir abgewöhnt, von technischen Erfolgsmeldungen her auf den Börsenerfolg zu schließen. Trotzdem wünsch` ich Dir viel Glück

Brokateur

[t.1]

FUZEON - Die innovative Lösung für heute und morgen


Basel, September 16 /PRNewswire/ -- - Langzeitdaten auf der ICAAC zeigen, wie FUZEON bei vorbehandelten Patienten am besten verwendet wird, um maximalen Nutzen zu erzielen

Die Einjahresanalyse der pivotalen klinischen Studien mit einem Fusionsinhibitor (TORO 1 & 2), die heute auf der ICAAC vorgestellt wurde, zeigt Ärzten, wie FUZEON(r) (früher bekannt unter T-20) bei vorbehandelten HIV/AIDS-Patienten am besten verwendet wird. Regime, welche FUZEON enthielten, überdauerten signifikant diejenigen ohne FUZEON, und längerfristiger Nutzen mit FUZEON wurde bei solchen Patienten erzielt, welche weniger behandlungserfahren waren.


"Wenn man HIV hat, ist man sich ständig bewusst, dass man resistent gegenüber den Therapien werden kann und man dann keine Alternativen mehr hat. FUZEON war eine neue verfügbare Option, und ich hatte das Glück, eine Therapie damit beginnen zu können, bevor die Lage ganz hoffnungslos wurde. Ich stehe nun seit 2 Jahren unter FUZEON und anderen Medikamenten, und HIV kann erfolgreich unter der Nachweisgrenze gehalten werden", sagte Micael Hermansson, ein Mann, der mit HIV lebt.

Ergebnisse: Konsistenz und dauerhaft seit über einem Jahr

- Die Gesamt- Ansprechbarkeitsrate nach 48 Wochen zeigte einen signifikant höheren Behandlungsnutzen bei Patienten im FUZEON-Behandlungsarm als bei denjenigen im Behandlungsarm ohne FUZEON, was die 24-Wochen-Daten bestätigt - Bei fast allen Patienten, bei denen sich die HIV-Konzentration nach 24 Wochen unter der Nachweisgrenze befand, (‹400 Kopien/mL), konnte diese Konzentration bis in die 48. Woche aufrechterhalten werden. - Langzeitdaten zeigten, dass der Nutzen von einem Behandlungsregimen mit FUZEON dreimal länger anhielt als bei Patienten mit einem Behandlungsregimen ohne FUZEON. - Bei Patienten, die zuvor weniger antiretrovirale Therapien erhalten hatten, dauerte die Zeitspanne bis zum virologischen Versagen länger als bei solchen, die eine umfangreichere Vorbehandlung erh/p>

Die Einjahres-FUZEON-Daten werfen die Frage auf - Warum soll man riskieren, weiter zu warten?

"Diese Analyse von FUZEON bedeutet extrem gute Nachrichten für alle vorbehandelten HIV-Patienten und zeigt den Ärzten eindeutig auf, wie man mit FUZEON den maximalen Nutzen gewinnt. Wenn FUZEON zu einem früheren Zeitpunkt während der Behandlung verwendet wird, zum Beispiel nach dem zweiten virologischen Versagen, ziehen die Patienten einen größeren Nutzen aus FUZEON als wenn weiteres Versagen von nachfolgenden Behandlungsregimen abgewartet wird", sagte Dr. Trottier, Clinique l`Actuel, Montreal, Kanada.

Geringere Rate von gastrointestinalen (GI) Nebenwirkungen bei Regimen mit FUZEON

"Unerwünschte Ereignisse sind der Hauptgrund für den Abbruch von antiretroviralen Therapien", sagte Dr. Eron. " Was wir allerdings beobachtet haben war, dass durch die Zugabe von FUZEON die meisten unerwünschten Ereignisse, die gewöhnlich mit den gängigen antiretroviralen Therapien verbunden sind, nicht verschlimmert wurden. Es ist auch interessant festzustellen, dass bei Patienten, die ein FUZEON-Behandlungsregimen erhielten, die Diarrhoe um 50% abnahm im Vergleich zu den Patienten, die ein individualisiertes Regimen ohne FUZEON erhielten."

Die 48-Wochen-Sicherheitsdaten, ebenfalls von Dr. Eron auf der ICAAC vorgestellt, bestätigen das Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit von FUZEON in einer gegenüber verschiedenen Medikamenten resistenten, behandlungserfahrenen Population. Reaktionen an der Injektionsstelle (Injections site reactions (ISRs)) waren die häufigsten, mit FUZEON verbundenen Nebenwirkungen. Obwohl bei den meisten Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt der Studie ISRs auftraten, waren solche Reaktionen in der Regel leicht bis mittelschwer, wobei weniger als 5 % der Patienten als Folge die Behandlung abbrachen.

FUZEON jetzt erhältlich; Herstellung expandiert

Ein verbessertes Herstellungsverfahren hat zu einer größeren Produktion und VerZEON geführt, als früher erwartet wurde. Eine Prozessmodifikation, die bei den regulatorischen Behörden in den USA und der EU eingereicht wurde, führt nun zu einer erhöhten Produktion des pharmazeutischen Wirkstoffs (active pharmaceutical ingredient (API)) von FUZEON.

Die Installation einer zweiten Chromatographiesäule konnte mehr als rechtzeitig ausgeführt werden. Diese wird zur Zeit validiert und hat das Potential, die Kapazität der Anlage von Roche in Colorado weiter zu erhöhen. Es existieren Pläne für eine umfangreiche weitere Expansion der Boulder-Anlage, wodurch die zur Zeit geplante Kapazität von 3,7 metrischen Tonnen pro Jahr auf ungefähr 6 metrische Tonnen pro Jahr im Jahre 2005 erhöht werden soll.

T-1249 - Ein Fusionsinhibitor als Prüfsubstanz für die Zukunft

Eine neue, heute auf der ICAAC vorgestellte Studie zeigt, dass T-1249, eine Nachfolgesubstanz des weltersten Fusionsinhibitors FUZEON, potente antiretrovirale Aktivität besitzt.

"Wir bei Trimeris, zusammen mit unserem Partner Roche, setzen all unsere Erfahrung, die wir bei der Entwicklung von FUZEON gewonnen haben, bei unserer kontinuierlichen Suche nach neuen Behandlungsoptionen ein", sagte Dr. Dani Bolognesi, Hauptgeschäftsführer (CEO) bei Trimeris. "Die Ergebnisse dieser Studie mit T-1249 zeigt, dass Fusionsinhibitoren eine expandierende Klasse von Anti-HIV-Medikamenten bilden mit dem Potential, sequentiell verwendet zu werden".

Studiendesign und Ergebnisse

Diese Studie untersuchte die antivirale Aktivität und Sicherheit von T-1249 über einen Zeitraum von 10 Tagen bei Patienten, die an Phase II- oder Phase III- Studien mit FUZEON teilnahmen, und die während einer Behandlung mit FUZEON bei zwei aufeinanderfolgenden Klinikbesuchen HIV RNA-Werte zwichen 5.000 und 500.000 Kopien/ml aufwiesen. Die Patienten dieser Studie setzten FUZEON ab und nahmen T-1249 in ein unverändertes, individualisiertes medikamentöses Anti-HIV-Behandlungsregimen auf. Nach einer Behandlung mittlere HIV-RNA-Rückgang vom Basisniveau 1,26 log10 Kopien/ml. Während der Studie traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Laborabnormalitäten des Grades 3 oder 4 im Zusammenhang mit T-1249 auf.

"Es ist wichtig zu betonen, dass sich T-1249 in den frühen Phasen der Entwicklung befindet, und dass die Zeitwahl des Beginns der nächsten T-1249-Phase-II-Studien von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, zu denen die Herstellungsausweitung, die Fertigstellung der Rezepturerarbeitung zur Unterstützung von chronischer Dosierung sowie die endgültige Formgebung von Protokollen und behördlichen Diskussionen gehören. Von daher können wir keinen genauen Zeitrahmen für den Beginn der nächsten klinischen Studie liefern", sagte Dr. David Reddy, Lifecycle Leader, Fusionsinhibitoren.

"Es ist wichtig zu betonen, dass sich T-1249 in den frühen Phasen der Entwicklung befindet, und dass die Zeitwahl des Beginns der nächsten T-1249-Phase-II-Studien von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, zu denen die Herstellungsausweitung, die Fertigstellung der Rezepturerarbeitung zur Unterstützung von chronischer Dosierung sowie die endgültige Formgebung von Protokollen und behördlichen Diskussionen gehören. Von daher können wir keinen genauen Zeitrahmen für den Beginn der nächsten klinischen Studie liefern", sagte Dr. David Reddy, Lifecycle Leader, Fusionsinhibitorenhttp://aktien.onvista.de/news_company.html?ID_OSI=91375&OFFS…

diese meldung war am 13.09.2003
das es zu solch einer übertreibung im kurs von TRMS kommt ist in meinen augen unverständlich.

grüße t.1