CytomX - ein bahnbrechender Ansatz in der Tumortherapie (Seite 68)

[Joschka Schröder]

Ich würde nicht so viel in die BMS/Merck-Ergebnisse hineininterpretieren. Opdivo hat in Indikationen wie NHL bessere Ergebnisse als Keytruda erzielt und in anderen Indikationen war es umgekehrt. Für CytomX sollte das alles irrelevant sein, zumal man eigene anti-PD1- und anti-PD-L1-Antikörper entwickelt. Wichtig ist, dass im Laufe des Jahres der Nachweis erbracht wird, dass die Maskierungstechnik wie gewünscht funktioniert und dass man sich zu gegebener Zeit angemessen gegen Patentverletzungen anderer Unternehmen wehren wird.

[Ville7]

Die aktuelle Wettberwerbssituation ist irrelevant für Cytomx. Höchstens wie beschrieben, dass Partner wie BMS aufgrund des Drucks ihre Forschungen an anderen Ansätzen wie dem von Cytomx intensivieren.

Wichtig ist aber, dass die Technologie von Cytomx und die daraus resultierenden Produkte so gut funktionieren, damit sie künftig mit eigenen Produkten oder Produkten des Partners wirksamer und/oder sicherer als die der zukünftig existierenden Konkurrenz sind.

[hinz12]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.560.385 von StefanR am 17.04.18 09:19:14

Also ich sehe das auch so, dass BMS jetzt noch mehr Gas mit Cytomx geben muss. Wenn die Technik von Cytomx funktioniert, wird die Wirksamkeit von yeroy, die von keytruda übertreffen. Wenn das passiert, dann wird sich Merck auch bei Cytomx einkaufen wollen. Also alles schick.

Es ist und bleibt so, dass die Technik von Cytomx funktionieren muss. Daran ändert der Wettbewerb zwischen Merck und BMS und die gestrige Meldung gar nichts. Oder sehe ich das falsch?

[StefanR]

Keytruda/ chemo hat die Nase vorn vor opdivo/yervoy 1mg in lung cancer.

Das ist auf den ersten Blick schlecht für den Partner cytomx, der mit bmy auf io/io kombos setzt.

Positiv ist, daß bmy anscheinend mit 1mg yervoy Kombi Dosierungen kein großes Umsatzpotential hat, und somit umso mehr auf Weiterentwicklungen von yervoy,

- non fucosylated ctla-4, und damit stärker wirksam als yervoy,

-yervoy-probody, und damit in Kombo höher dosierbar, nämlich 3mg,


setzen muß.

[Ville7]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.556.554 von SpanishEyes am 16.04.18 19:20:57

BMY ist schon länger unter Beschuss der Konkurrenz, v.a. bei ihrem PD-1. Daher ist BMY auch so aggressiv auf der Suche nach neuen Ansätzen um der Konkurrenz wieder eine Nasenlänge in IO voraus zu sein. Hoffen wir, dass es bei der CTMX-Kooperation nicht die Verzweiflung ist, sondern Substanz. Sieht im Moment nicht so schlecht aus...

[SpanishEyes]

BMY heute beim AACR Meeting gegen MRK "unterlegen" - mir scheint im Sog von BMY fällt CTMX aktuell auch.

Nach meiner Logik ist für BMY ein "Booster" wie CTMX nun noch mehr von Bedeutung, sollte wenn also eher tendenziell positiv für CTMX sein - Denkfehler?

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.549.732 von StefanR am 16.04.18 06:31:28

Kann man wohl mit Nein beantworten.

Die (eingeschränkte) Ähnlichkeit zwischen Target und Maske hat zum Ziel, den Sitz der Linker-gebundenen Maske über dem Fab-Fragment zu stabilisieren. Eine besondere Affinität zwischen Maske und Target wäre eher kontraproduktiv.

[StefanR]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.549.369 von Joschka Schröder am 15.04.18 23:39:18

@joschka


Ich habe mir dann wohl nur eine Patentschrift (pd-1) angeschaut, wo die Maske in der Konsequenz des definierten Ziels konstant war, und die Linker vielfache Variablen aufwiesen.

Hat die Maske somit den doppelten Zweck, sowohl eine kovalente Bindung der fab-Enden an das Epitop zu verhindern, als auch selbst, durch eine reversible van der vals-Bindung ( hier am pd-1) den Probody in Tumornähe aufzukonzentrieren?

[Joschka Schröder]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.549.180 von StefanR am 15.04.18 22:44:00

Zitat von StefanR: Di
Die Mütze ist bei vielen cytomx-Entwicklungen gleich

Einspruch. Genauso wie sich die Fab-Fragmente verschiedener Antikörper voneinander unterscheiden, unterscheiden sich auch deren Masken. Häufig ähneln die Masken dem Bindungsepitop der jeweiligen Targets, durch den gezielten Austausch von Aminosäuren ist aber gewährleistet, dass sich die Bindungsaffinitäten voneinander unterscheiden. D.h. nach proteolytischer Abspaltung der Maske wird der Antikörper an das Target binden und nicht (wieder) an die (nun) freie Maske.

[StefanR]

Antwort auf Beitrag Nr.: 57.529.724 von Joschka Schröder am 12.04.18 19:01:59

Die Information, daß der leader in der ADC-Technologie Potential in der Maskierung von ADCs sieht, stärkt tatsächlich die Therorie hinter der cytomx-Prodrug-Forschung.

Auch wird hierdurch die Absage von pfizer in der PDC- Kooperation relativiert.

Im Endeffekt könnte die eigenständige Entwicklung der Maskierungstechnologie durch SGEN, bei Erfolg, zu zusätzlichen royalty-Einnahmen für cytomx führen.

Nachteil für cytomx: keine milestones-Zahlungen/ Geldflüsse bis zur Zulassung.

Nachteil SGEN: schlechte Planbarkeit des Markteintritts durch einen zeitverzögernden Patentstreit mit cytomx, bzw. vergleichbar mit den Biosimilarzulassungen bei humira, Beschränkung der Zulassung auf beispielsweise Europa, unter Aussparung des lukrativeren US-Markts.
(Verhandlungsergebnis Abbvie mit Amgen et al bis 2022).

Falls der Unterschied SGEN zu cytomx hauptsächlich in der Maskierung, und weniger der Peptidlinkertechnologie liegt, rettet das SGEN nicht vor einem deftigen Patentstreit.

Die Maskierung ist nicht das zentrale technologische Element der Cytomx-Entwicklung, hier müssen nur nur 2 ziemlich stabile „Mützen“ über die Y-fab-Enden gefunden werden.

Der in der tumor m. genügend schnell und umfassend spaltbare Linker, durch dort in ausreichender Konzentration vorkommender und dauerhaft aktivierter Proteasen, ist das Herzstück der cytomx-Technologie.
Die Mütze ist bei vielen cytomx-Entwicklungen gleich, und sollte als Hauptvoraussetzung möglichst wenig immunogen sein.

In den Patentanmeldungen von cytomx findet man hingegen unzählige Linkervariationen, die es Firmen wie SGEN nahezu unmöglich machen, cytomx-Patente zu umgehen.

Der Vorsprung von cytomx bei der Proteasenforschung hat dazu geführt, daß die wesentlichen Enzyme in der tumor microenvironment für cytomx geblockt sind.

Falls jetzt SGEN, Roche, Amgen und andere weitere Linker/Proteasenpaare ohne Patentschutz finden, werden diese aller Wahrscheinlichkeit nach nicht die gleiche Spaltbarkeit aufweisen, wie die cytomx-Linker/Proteasenpaare.

Daß SGEN seine Forschungskompetenz in der intrazellulären Peptidlinkerspaltung (Toxinabspaltung intrazellulär) nun auf die extrazelluläre Tumormicroenvironment ausdehnt, ist naheliegend.

Vielleicht ergiebt sich hier ja frühzeitig im Endeffekt ein synergistisches Verhandlungsergebnis für beide, mit Linkergewährung durch cytomx für bestimmte targets, und im Gegenzug moderne, hochtoxische payloads (DNA-Alkylierer) für die Eigenpipeline von cytomx.

Je schneller cytomx seine Erfindungen breit auslegen kann, desto besser. Wenn erst einmal der Patentschutz ausgelaufen ist, dürfte das Nachmachen einer hoffentlich durchschlagenden Prodrug- Technologie nicht allzu schwer sein.